劉立， 常麗仙， 牟春燕， 張映媛， 李惠敏， 羅煜， 李俊義， 劉春云

1 云南大學政府管理學院， 昆明 650041； 2 昆明市第三人民醫(yī)院云南省傳染病臨床醫(yī)學中心肝病科，昆明 650041

慢性乙型肝炎是嚴重威脅人類健康的全球性傳染病，HBV的感染呈世界性流行。盡管近些年慢性乙型肝炎的防治取得了較大的進步，但HBV感染一直是全球亟需解決的最重要的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織［1］報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者。目前我國一般人群HBsAg陽性流行率約為6.0%，慢性HBV感染者約7 000萬人，HBV感染者的絕對數(shù)值仍然巨大，其中15%～20%可發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌［2］。許多慢性HBV感染者家庭因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象突出，給患者、家庭和社會都帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，因此乙型肝炎的防治仍是我國面臨的嚴峻的公共衛(wèi)生問題［2］。盡管我國各地均實行了免費的乙型肝炎疫苗接種，但由于地域經(jīng)濟發(fā)展不平衡、社會教育文化水平不一、個體衛(wèi)生知識參差不齊等，HBV感染仍具有明顯的家庭聚集性，且聚集程度和特點差別較大［3-5］。云南省地處我國西南邊境，少數(shù)民族眾多，經(jīng)濟相對落后，HBV感染率相對較高，但HBV家庭聚集的相關研究缺乏。為掌握云南省HBV感染家庭聚集性、影響因素及遠期結局，并為預防及控制乙型肝炎家庭聚集提供策略和依據(jù)，本研究對云南省部分HBV感染的家庭聚集性情況進行調(diào)查，并對HBsAg陽性者的結局情況進行隨訪觀察5年，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2017年12月在昆明市第三人民醫(yī)院門診部、住院部確診的HBsAg陽性患者。納入標準：（1）HBsAg陽性時間超過6個月；（2）6個月內(nèi)未進行過抗病毒治療；（3）同意每年不少于1次復診；（4）家庭成員≥2名，共同生活超過1年；（5）家庭成員同意配合調(diào)查。排除標準：（1）納入前已經(jīng)進行抗病毒治療者；（2）已確診肝癌者；（3）依從性差者。

1.2 方法 首次調(diào)查的門診或住院HBsAg陽性患者，經(jīng)其知情同意后填寫調(diào)查表。調(diào)查表按照中國疾病預防控制中心制定的《HBsAg陽性人群家庭成員免疫預防策略研究方案》中的《HBsAg陽性人群及家庭成員個案調(diào)查表》，并根據(jù)需要進行調(diào)整，記錄血生化指標、病毒學指標等檢測結果。患者的家庭成員同意在1個月內(nèi)來本院進行檢測或在當?shù)囟滓陨系尼t(yī)院進行檢測，并同意完成相關的紙質(zhì)調(diào)查表或電子調(diào)查表。調(diào)查由經(jīng)過培訓的調(diào)查人員完成。采集信息時要求調(diào)查對象能夠獨自并如實填寫，避免信息交叉和影響。

對篩查出的HBsAg陽性者建立觀察隊列，追蹤隨訪資料，根據(jù)患者就診時的ID號、電話號碼、具體地址等從本院的門診電子系統(tǒng)和住院病例系統(tǒng)獲取，或從患者微信就診平臺獲取或電話獲取。

1.3 干預措施 納入研究后，部分患者進行了抗病毒治療，抗病毒治療藥物包括使用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋、聚乙二醇干擾素α中的一種或聯(lián)合使用或序貫使用，連續(xù)使用時間超過1年以上。抗病毒的適應證按照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［6］執(zhí)行。

1.4 檢測指標和儀器 臨床生化檢測使用日本奧林巴斯AU400全自動生化儀。HBV標志物檢測采用羅氏公司e601全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，試劑購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的配套試劑（HBsAg的稀釋采用HBsAg-QN Dil HepB在相應的平臺強制稀釋）。cobas HBV DNA檢測使用羅氏公司全自動AmpliPrep/cobas TaqMan48系統(tǒng)檢測儀，試劑使用羅氏公司的配套試劑，線性檢測范圍為2×10～1.7×108IU/mL。采用法國Echosens公司FibroScan進行肝硬度值檢測。對于超聲結果提示肝硬化或肝癌的患者進一步行腹部增強CT或增強MRI檢查，以進一步確診。

有少數(shù)家庭成員在外院進行檢測，不同醫(yī)院若使用不同的方法或試劑進行檢測，應為云南省二甲以上醫(yī)院通用的方法。

1.5 相關指標定義 HBsAg陽性家庭聚集定義為1戶家庭中有≥2例HBsAg陽性者。家庭聚集率為≥2例HBsAg陽性戶數(shù)/總HBsAg陽性戶數(shù)×100%［7］。

肝硬化的診斷標準符合《肝硬化診治指南》［8］。肝癌的診斷標準符合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［9］。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。通過二項分布擬合優(yōu)度χ2檢驗進行HBV感染的家庭聚集性分析。使用單因素和多因素非條件Logistic回歸分析HBsAg陽性者家庭聚集的影響因素和新發(fā)肝硬化或肝癌的影響因素。繪制預測HBV家庭聚集傳播的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。使用Kaplan-Meier法分析HBsAg陽性者肝硬化或肝癌的累積發(fā)生率，并采用Log-rank檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集459戶HBsAg陽性者及其家庭成員，包括病例在內(nèi)合計1 536例，其中家庭成員2名的有172戶（37.47%），家庭成員3名的有129戶（28.10%），家庭成員4名的有66戶（14.38%），家庭成員5名的有48戶（10.46%），家庭成員6名及以上的有44戶（9.59%）。459戶家庭共檢出618例HBsAg陽性者，其中檢出1例HBsAg陽性者的家庭有352戶（76.69%），檢出2例HBsAg陽性者的家庭有68戶（14.81%），檢出3例HBsAg陽性者的家庭有28戶（6.10%），檢出4例HBsAg陽性者的家庭有9戶（1.96%），檢出5例HBsAg陽性者的家庭有2戶（0.44%）（表1）。

表1 HBsAg陽性者例數(shù)和家庭成員數(shù)的分布情況Table 1 Distribution of HBsAg positive cases and family members

HBsAg陰性者和HBsAg陽性者的人口學特征分布情況見表2。兩組年齡均以35～60歲的人群均多；少數(shù)民族分布中以彝族最多，其次是白族、哈尼族、傣族；職業(yè)均以農(nóng)民和工人居多；文化程度兩組均以高中及以下占大多數(shù)。

表2 所有調(diào)查對象的人口學特征Table 2 Demographic characteristics of all respondents

2.2 HBsAg陽性家庭聚集性分析 將HBsAg陽性者分布的實際戶數(shù)與理論戶數(shù)應用二項分布擬合χ2檢驗，結果表明，HBV的傳播具有家庭聚集性（χ2＝95.393，P＜0.001），HBV的家庭聚集率為23.31%。

459戶中，有107戶HBsAg陽性者≥2名。對107戶的家庭傳播途徑進行分析，結果顯示，68戶家庭具有單一的傳播途徑（母子/母女傳播26戶、夫妻間傳播18戶、父子/父女傳播10戶、兄弟姐妹間傳播8戶、其他親屬間傳播6戶）；39戶家庭存在兩種及兩種以上的傳播途徑，最多見的仍為母子/母女傳播。夫妻傳播途徑共計40對，其中男傳播女21例、女傳播男12例、不明確7例。對107戶家庭聚集中的81戶HBsAg陽性者HBV病毒株同源性進行了檢測，HBV全基因序列分析結果顯示，65戶的病毒全基因序列完全一致，16戶的病毒全基因序列同源性在99.5%～100%，判斷具有同源性。

2.3 HBV家庭聚集性傳播的影響因素分析 調(diào)查HBsAg陽性者及家庭成員的人口學特征、經(jīng)濟收入、受教育程度、生活習慣、血常規(guī)、肝腎功能、血生化指標、HBV DNA載量等，以是否家庭內(nèi)聚集為因變量，上述指標為自變量，進行單因素Logistic回歸分析。結果顯示，性別、18～35歲、民族、職業(yè)、月收入、共用潔具、基線肝硬化、TC和HBV DNA是HBV家庭聚集形成的影響因素（P值均＜0.05）（表3）。

表3 HBsAg陽性病例的家庭聚集單因素分析Table 3 Single factor analysis of family aggregation of HBsAg positive cases

將單因素分析結果有統(tǒng)計學意義的變量進行多重共線性檢驗，各個變量的VIFS值＜10，表明各變量之間沒有明顯共線關系，可進一步行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，性別、共用潔具、月收入、民族、基線肝硬化、TC和HBV DNA是HBV家庭內(nèi)聚集形成的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表4）。

表4 HBsAg陽性病例的家庭聚集多因素分析Table 4 Multi-factor analysis of family aggregation of HBsAg positive cases

2.4 預測HBV家庭聚集傳播的ROC曲線 以性別、民族、月收入、是否共用潔具、基線肝硬化、TC和HBV DNA作為檢驗變量，以是否聚集作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結果顯示性別、民族、月收入、是否共用潔具、基線肝硬化、TC和HBV DNA的AUC分別為0.62、0.56、0.54、0.55、0.53、0.58和0.74（圖1）。使用該7項指標聯(lián)合繪制多變量ROC曲線，其AUC為0.79（圖2）。

圖1 單項指標預測HBV家庭聚集傳播的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predicting HBV family agglomeration transmission by single indicator

圖2 7項指標聯(lián)合預測HBV家庭聚集傳播的ROC曲線Figure 2 ROC curve for predicting HBV family aggregation transmission using a combination of seven indicators

2.5 新發(fā)肝硬化或肝癌的影響因素分析 HBsAg陽性者平均隨訪4.80年，其中有85例新發(fā)肝硬化或肝癌。對新發(fā)肝硬化或肝癌的影響因素進行單因素和多因素Logistic回歸分析，結果顯示，家庭聚集、抗病毒治療、ALT、TC是新發(fā)肝硬化或肝癌的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表5）。

表5 新發(fā)肝硬化或肝癌的單因素和多因素Logistic回歸分析Table 5 Single factor and multiple factor Logistic regression analysis of new liver cirrhosis or liver cancer

2.6 肝硬化或肝癌累積發(fā)生率的比較 非HBV聚集性傳播家庭的352例HBsAg陽性者共隨訪1 714.17人年，人均隨訪時間4.87年，隨訪期間發(fā)生新發(fā)肝硬化或肝癌35例，發(fā)生率為9.94%，發(fā)病密度為20.41/1 000人年；107戶HBV聚集性傳播家庭中的266例HBsAg陽性者共隨訪1 252.33人年，人均隨訪時間4.71年，隨訪期間新發(fā)生肝硬化或肝癌50例，發(fā)生率為18.80%，發(fā)病密度為39.93/1 000人年。HBV傳播聚集家庭的肝硬化或肝癌的發(fā)病率高于非聚集家庭，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝10.012，P=0.002）。應用Kaplan-Meier法繪制兩類家庭的肝硬化或肝癌的累積發(fā)生率（圖3），結果顯示，HBV傳播聚集家庭的肝硬化或肝癌的累積發(fā)生率高于非聚集家庭（χ2＝10.629，P＜0.001），相對危險度為2.097（95%CI：1.317～3.339）。

圖3 HBV家庭聚集與非家庭聚集患者的肝硬化或肝癌累積發(fā)生率Figure 3 Accumulative incidence of liver cirrhosis or liver cancer in HBV family aggregation and non family aggregation

2.7 抗病毒治療對新發(fā)肝硬化或肝癌發(fā)生的影響以是否抗病毒治療、是否為HBV聚集性傳播家庭對618例HBsAg陽性患者進行分層分析，其中非HBV聚集性傳播家庭未抗病毒治療患者232例，累積新發(fā)肝硬化或肝癌31例（13.36%）；抗病毒治療患者120例，累積新發(fā)肝硬化或肝癌4例（3.33%）。HBV聚集性傳播家庭未抗病毒治療患者120例，累積新發(fā)肝硬化或肝癌39例（32.50%）；抗病毒治療患者146例，累積新發(fā)肝硬化或肝癌11例（7.53%）。4組肝硬化或肝癌的累積發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=52.378，P＜0.001）（圖4）。

圖4 HBV家庭聚集與非家庭聚集中抗病毒和未抗病毒患者的肝硬化或肝癌累積發(fā)生率Figure 4 Cumulative incidence of liver cirrhosis or liver cancer with antiviral and non antiviral in HBV family aggregation and non family aggregation

3 討論

有研究［10-11］表明，HBV的傳播具有明顯的家庭聚集性的流行病學特征，危險因素差異較大，但密切的生活接觸是HBV傳播的主要原因之一。本調(diào)查結果顯示，HBsAg陽性者具有明顯的HBV傳播家庭聚集性，家庭聚集率為23.31%。本研究中HBV傳播方式以母嬰傳播為主，其次是夫妻間的傳播，與其他地區(qū)的傳播方式稍有不同［5，12］。且夫妻間傳播中，男性傳播給女性占比高于女性傳播給男性，分析原因可能為女性陰道黏膜表面小血管較豐富，更易破裂，或其生殖道慢性炎性反應等更易受到HBV感染。因此HBsAg陽性者其家庭成員將是HBV感染的重點人群，應重點進行篩查，并做好相應成員的防控工作。

對HBsAg陽性者家庭聚集性傳播收集到的人口學特征、經(jīng)濟指標及實驗室指標等進行單因素和多因素分析，結果顯示性別、民族、月收入、共用潔具、基線肝硬化、TC和HBV DNA是HBsAg陽性者家庭聚集性傳播的獨立影響因素（P值均＜0.05）。女性對家庭聚集性傳播具有較大影響，對女性進行重點篩查、母嬰阻斷、夫妻間阻斷是阻斷家庭聚集性傳播的重點。對HBsAg陽性女性進行相關的知識培訓和教育顯得刻不容緩，包括其血液、唾液、經(jīng)血、其他體液等均可能檢測出HBV DNA并進行傳播的知識普及。相較于漢族而言，少數(shù)民族亦是家庭聚集性傳播的危險因素［13-14］。少數(shù)民族地區(qū)經(jīng)濟、文化等相對落后，部分民族習俗是傳播各種疾病的高危因素，如至今仍有部分少數(shù)民族保留生飲某些動物血、生食某些動物肉或昆蟲、食用半熟肉制品、針刺拔罐等習俗。應采取相應的措施，在少數(shù)民族中宣傳科學知識，引導其擯棄不良習俗，降低HBV在家庭中的聚集性傳播。云南省地區(qū)多是山區(qū)，發(fā)展比較緩慢，相當多的人群居住在深山之中，月收入低，部分家庭還處于正在解決或剛剛解決溫飽問題，對健康問題缺少關注［15］。家庭中1名成員感染HBV很難被發(fā)現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)后也無力解決。如何盡快提高本地區(qū)人群的衛(wèi)生意識、加大本地區(qū)的衛(wèi)生投入，以及與發(fā)展當?shù)亟?jīng)濟提高收入并舉，是迫切需要解決的難題。共用潔具也是影響HBV家庭聚集性傳播的危險因素，在其他的研究［16］中已得到證實。不同的是，本地區(qū)部分人群共用潔具也有當?shù)夭涣剂晳T的因素；已經(jīng)發(fā)生肝硬化的家庭，表明該成員感染HBV時間更長，且沒有得到重視和治療，有更多的機會傳播給其他家庭成員。而如何更早發(fā)現(xiàn)、更及時地進行干預可能是阻止HBV傳播的最有效手段。TC降低是家庭內(nèi)HBV聚集性傳播的危險因素，可能與本地區(qū)人群營養(yǎng)相對缺乏、抵抗力低有關。HBV DNA水平越高，傳染性越強，越容易在日常的密切接觸中傳染給其他的家庭成員。HBV DNA的AUC＞0.70，表明其在所有的危險因素中權重最大。提示及早進行干預，快速有效降低患者HBV DNA載量，是有效控制HBV傳播的最直接措施。

本研究對618例HBsAg陽性者進行了縱向追蹤，顯示家庭聚集、抗病毒治療、ALT和TC是新發(fā)肝硬化或肝癌的獨立影響因素（P值均＜0.05）。進一步對家庭聚集和抗病毒進行分層分析，結果顯示，在平均隨訪的4.80年期間，共新發(fā)85例肝硬化或肝癌，其中HBV傳播聚集性家庭且未抗病毒治療者的肝硬化或肝癌的累積發(fā)生率最高，而非HBV傳播聚集性家庭且抗病毒治療者的肝硬化或肝癌的累積發(fā)生率最低。證實了家庭聚集是肝硬化或肝癌的危險因素，而抗病毒治療是阻止肝硬化或肝癌發(fā)生的強有力的保護因素，表明抗病毒治療對該類患者的重要性并具有積極效果［17-18］。因此，有必要將存在家庭聚集現(xiàn)象的患者作為高危人群進行監(jiān)測，或擴大適應證進行抗病毒治療。本研究亦有一定的局限性，研究資料來自于單中心，有待多中心的研究進一步證實。

綜上，針對本地區(qū)的特點因地制宜地制訂HBsAg的篩查、控制和預防措施，對HBsAg陽性家庭給予重點監(jiān)測，在經(jīng)濟、政策、健康教育、少數(shù)民族文化和技術等方面加大支持及引導力度，從而減少HBV傳播導致的家庭聚集。

倫理學聲明：本研究方案于2022年9月7日經(jīng)由昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2022090704，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉立負責課題設計，撰寫和修改論文；常麗仙、牟春燕、張映媛和李惠敏參與收集數(shù)據(jù)和資料分析；羅煜、李俊義和劉春云負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。