王科淳， 王明達(dá)， 楊田

海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）肝外二科， 上海 200438

2018年，美國肝病學(xué)會（AASLD）采用GRADE分級系統(tǒng)評估循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和建議推薦強(qiáng)度，并制定了肝細(xì)胞癌（HCC）治療指南。該指南主要關(guān)注臨床實(shí)踐，回答了醫(yī)務(wù)工作者在評估和管理HCC患者中關(guān)心的10個(gè)關(guān)鍵問題，具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。近年來，在臨床和基礎(chǔ)科研方面，HCC的治療取得了一些新進(jìn)展，個(gè)性化治療和前沿技術(shù)治療也逐漸引起了人們的關(guān)注。因此，進(jìn)一步完善和更新HCC的診斷及治療規(guī)范流程并提供全面的臨床指導(dǎo)顯得尤為必要。為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，AASLD于2023年5月在Hepatology在線發(fā)表了《2023年美國肝病學(xué)會實(shí)踐指導(dǎo)：肝細(xì)胞癌的預(yù)防、診斷和治療》［1］（以下簡稱“指導(dǎo)意見”），以期為醫(yī)務(wù)工作者對HCC的預(yù)防、診斷及治療提供重要參考和更為準(zhǔn)確的建議。筆者團(tuán)隊(duì)摘譯專家小組提出的相關(guān)指導(dǎo)意見以及圖表，供讀者參考學(xué)習(xí)。

1 HCC的流行病學(xué)與預(yù)防

指導(dǎo)意見：

（1）應(yīng)通過制定公共衛(wèi)生政策和實(shí)施干預(yù)措施以降低美國HCC顯著升高的死亡率（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

（2）所有新生兒以及出生時(shí)未接種HBV疫苗的高風(fēng)險(xiǎn)成年人均應(yīng)接種疫苗，以降低罹患HCC的風(fēng)險(xiǎn)（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（3）所有符合AASLD發(fā)布的HBV和HCV感染實(shí)踐指導(dǎo)中治療標(biāo)準(zhǔn)的患者均應(yīng)給予抗病毒藥物治療。在慢性病毒性肝炎患者中，抑制HBV和根除HCV感染可降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（4）應(yīng)建議慢性肝病患者保持健康的體質(zhì)量、均衡的飲食并避免煙酒等不良嗜好。與此同時(shí)應(yīng)充分控制包括代謝綜合征在內(nèi)的合并病情。健康的生活方式有多種益處，可以降低罹患HCC的風(fēng)險(xiǎn)（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

（5）慢性肝病患者建議飲用咖啡，與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（LoE 5，弱推薦，80%共識）。有研究表明飲用咖啡與降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量-反應(yīng)曲線，但尚未有足夠數(shù)據(jù)確定具體的咖啡攝入量。

（6）盡管有證據(jù)表明使用化學(xué)預(yù)防療法可降低HCC罹患風(fēng)險(xiǎn)，但AASLD不建議使用他汀類藥物、阿司匹林、二甲雙胍等化學(xué)類藥物預(yù)防HCC的發(fā)生（LoE 5，弱推薦）。當(dāng)患者具有其他適應(yīng)證的情況下，這些藥物可用于治療慢性肝?。↙oE 3，弱推薦）。

2 HCC的監(jiān)測

指導(dǎo)意見：

（7）具有HCC高危因素的患者人群（表1），只要符合HCC治療條件就應(yīng)該納入到HCC監(jiān)測項(xiàng)目中（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

表1 進(jìn)行HCC監(jiān)測的風(fēng)險(xiǎn)適用人群Table 1 At-risk population for surveillance

a. Child-Pugh C級的肝硬化患者除非滿足行肝移植（liver transplant，LT）的條件，否則不應(yīng)納入到監(jiān)測項(xiàng)目（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

b. 鑒于早期HCC的發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致等待LT優(yōu)先順序的改變，所有擬行LT的患者應(yīng)每半年進(jìn)行一次HCC監(jiān)測（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

c. 針對不能行LT或其他定向治療手段進(jìn)行補(bǔ)救，同時(shí)合并其他疾病且處于善終階段的患者（壽命預(yù)期不足1～2年），AASLD不建議對其進(jìn)行HCC監(jiān)測（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

（8）針對HCV感染獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答后伴有晚期纖維化但無肝硬化的患者，AASLD不建議常規(guī)進(jìn)行HCC監(jiān)測（LoE 3，弱推薦）。

（9）針對患有晚期纖維化但無肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者，AASLD不建議對其常規(guī)進(jìn)行HCC監(jiān)測（LoE 3，弱推薦）。

（10）建議每半年（6個(gè)月）通過聯(lián)合腹部超聲檢測和測量甲胎蛋白（AFP）水平進(jìn)行一次HCC監(jiān)測（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。鑒于臨床實(shí)踐中HCC監(jiān)測尚未充分開展，AASLD建議實(shí)施最佳監(jiān)測提醒或類似郵寄監(jiān)測邀請的監(jiān)測外展計(jì)劃等干預(yù)措施，以期提高患者HCC監(jiān)測的依從性（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（11）針對存在肝硬化或慢性HBV的HCC高?；颊?，AASLD不建議對其常規(guī)使用 CT或MRI檢測以及AFP以外的腫瘤生物標(biāo)志物檢查（LoE 5，弱推薦）。針對腹部超聲檢測效果不理想的患者，建議考慮增強(qiáng)MRI等其他成像方式進(jìn)行HCC監(jiān)測（LoE 3，弱推薦）。

3 監(jiān)測結(jié)果的回訪與管理

指導(dǎo)意見：

（12）鑒于超聲顯像對推薦回訪程序的影響，應(yīng)對顯像結(jié)果進(jìn)行評估并擬定報(bào)告以完成監(jiān)測檢查（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。超聲顯像結(jié)果受限的患者可以接受增強(qiáng)MRI或多相CT進(jìn)行監(jiān)測（LoE 5，弱推薦）。

（13）針對腹部超聲結(jié)果顯示病灶直徑＜1 cm的患者，AASLD建議在3～6個(gè)月的時(shí)間間隔內(nèi)重復(fù)進(jìn)行超聲和AFP檢查（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。針對上述患者，若兩次或兩次以上隨訪的超聲檢查結(jié)果保持穩(wěn)定，則重新回歸每半年一次超聲和AFP聯(lián)合檢查的監(jiān)測頻率（LoE 5，弱推薦）。

（14）針對超聲檢查結(jié)果中出現(xiàn)任何病灶直徑≥1 cm可疑病變的患者應(yīng)接受多相對比增強(qiáng)CT或MRI進(jìn)行診斷評估（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（15）針對AFP≥20 ng/mL或AFP升高的患者，AASLD建議進(jìn)行多相對比增強(qiáng)CT或MRI進(jìn)行診斷評估（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

4 HCC的診斷

指導(dǎo)意見：

（16）針對肝硬化或慢性HBV感染的高?；颊?，HCC的診斷應(yīng)基于無創(chuàng)成像標(biāo)準(zhǔn)和/或病理學(xué)檢查（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

a. 肝臟成像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）定義的無創(chuàng)成像標(biāo)準(zhǔn)（圖1）應(yīng)適用于肝硬化或慢性HBV感染的高?；颊哌M(jìn)行HCC的診斷（LoE 5，弱推薦）。

圖1 LI-RADS分類Figure 1 LI-RADS classification

b. 針對HCC的病理學(xué)診斷應(yīng)基于國際共識建議并基于標(biāo)本切片的組織學(xué)染色和免疫組化分析（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

c. 鑒于包括AFP以及液體活檢相關(guān)的腫瘤生物標(biāo)志物診斷HCC的準(zhǔn)確性不佳，AASLD不建議將其單獨(dú)用于HCC的診斷（LoE 3，弱推薦）。

（17）鑒于無創(chuàng)成像標(biāo)準(zhǔn)在尚無肝硬化或慢性HBV感染的患者中檢測準(zhǔn)確性不足，對于此類患者HCC的診斷應(yīng)通過病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行證實(shí)（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（18）HCC的無創(chuàng)性診斷應(yīng)基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI或多相CT（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（19）針對LR-3觀察結(jié)果的患者，AASLD建議在3～6個(gè)月內(nèi)密切隨訪，在此期間多次進(jìn)行橫斷面成像檢查（LoE 2，弱推薦）。

（20）針對LR-4觀察結(jié)果的患者，AASLD建議進(jìn)行多學(xué)科討論以確定最佳隨訪方案，包括在3個(gè)月內(nèi)密切隨訪以及重復(fù)使用對比增強(qiáng)MRI或多相CT成像進(jìn)行檢查或立即進(jìn)行病理學(xué)活檢（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。針對即刻診斷HCC后會對管理決策產(chǎn)生影響的患者，AASLD建議進(jìn)行活檢而非重復(fù)進(jìn)行影像學(xué)檢查（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

（21）AASLD建議對LR-4和LR-5觀察結(jié)果患者的活檢進(jìn)行多學(xué)科分析以確定HCC診斷或進(jìn)行分子分型分析（LoE 3，弱推薦）。

（22）考慮到混合性腫瘤和非HCC惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，AASLD建議應(yīng)對LR-M觀察結(jié)果的患者進(jìn)行活檢（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

5 HCC的分期

指導(dǎo)意見：

（23）所有HCC患者均應(yīng)通過腹部多相CT或增強(qiáng)MRI確定分期（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

a. 針對超過BCLC 0期的HCC患者，AASLD建議應(yīng)接受胸部平掃CT檢查以評估是否存在轉(zhuǎn)移性病灶（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

b. 鑒于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和骨掃描對HCC敏感性較低，AASLD不建議常規(guī)使用以確定腫瘤分期（LoE 3，弱推薦）。

（24）在所有HCC患者進(jìn)行初始治療評價(jià)階段，均應(yīng)確定由腫瘤負(fù)荷、肝功能障礙程度和美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評分組成的腫瘤分期并留存證明材料進(jìn)行記錄（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

（25）盡管目前存在多種分期系統(tǒng)，但AASLD建議使用BCLC分期（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

（26）鑒于多學(xué)科腫瘤委員會討論已被證明可以更改對影像學(xué)結(jié)果的判讀，AASLD建議采用以確定腫瘤分期（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

6 HCC的多學(xué)科護(hù)理

指導(dǎo)意見：

（27）HCC患者應(yīng)在多學(xué)科護(hù)理的環(huán)境中進(jìn)行討論和管理（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

7 外科手術(shù)治療

指導(dǎo)意見：

（28）針對不伴有肝硬化的局限性HCC患者，手術(shù)切除應(yīng)是其首選的治療方法（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（29）針對肝硬化患者，若其腫瘤負(fù)荷較小、肝硬化代償良好且臨床上無顯著的門靜脈高壓，肝臟殘余量充分，AASLD建議應(yīng)考慮將手術(shù)切除作為首選的治療方法（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（30）微創(chuàng)肝切除術(shù)（腹腔鏡肝切除和機(jī)器人輔助肝切除）的選擇可提高患者術(shù)后恢復(fù)情況，并降低圍手術(shù)期的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（LoE 3，弱推薦）。

（31）針對所有肝切除術(shù)后的HCC患者，AASLD建議每3～6個(gè)月使用對比增強(qiáng)多相CT或MRI進(jìn)行一次常規(guī)術(shù)后監(jiān)測以檢測是否存在腫瘤復(fù)發(fā)的情況（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。目前有關(guān)肝切除術(shù)后監(jiān)測的最佳時(shí)機(jī)與持續(xù)時(shí)間尚不明確，AASLD建議無限期監(jiān)測（LoE 5，弱推薦）。

（32）針對肝切除術(shù)或局部消融術(shù)后預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，AASLD建議使用基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的術(shù)后輔助治療（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

a. AASLD建議根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)模型選擇輔助治療手段，采取進(jìn)展后治療（圖2）（LoE 4，弱推薦）。

b. 針對接受肝切除術(shù)的患者，AASLD不建議在只根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)而不結(jié)合臨床試驗(yàn)的情況下對其使用新的輔助治療方案（LoE 2，弱推薦）。

8 LT

指導(dǎo)意見：

（33）針對伴有臨床顯著門靜脈高壓和/或處于失代償期肝硬化的早期HCC患者，若其符合LT條件，則LT應(yīng)是治療首選（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。LT應(yīng)該是肝切除術(shù)后米蘭標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)復(fù)發(fā)且符合移植標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者的治療選擇（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

（34）針對正在接受評估或列入LT名單中肝臟儲備充足的患者，在預(yù)期等待時(shí)間延長的情況下為降低出現(xiàn)等待過程中途退出的風(fēng)險(xiǎn)，AASLD建議對其采取移植前橋接治療（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

a. AASLD并未針對橋接治療中的LRT提供具體建議。一般而言LRT的選擇應(yīng)基于腫瘤大小、腫瘤位置和中心專家評定（LoE 3，弱推薦）。

b. AASLD不建議常規(guī)使用系統(tǒng)治療作為橋接治療手段。但系統(tǒng)治療并不影響患者進(jìn)行LT的評估（LoE 5，弱推薦）。

（35）針對失代償期肝硬化發(fā)展成T1期HCC且符合LT條件的患者，AASLD建議在進(jìn)行LRT之前至少每3個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)監(jiān)測，直到滿足終末期肝病模型額外進(jìn)行加分的標(biāo)準(zhǔn)（LoE 3，弱推薦）。若患者出現(xiàn)AFP顯著升高或不再適合進(jìn)行LT的情況，可考慮立即行LRT（LoE 3，弱推薦）。

（36）針對初始腫瘤負(fù)荷滿足除米蘭標(biāo)準(zhǔn)以外的其他符合移植篩選標(biāo)準(zhǔn)，特別是符合器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）降級標(biāo)準(zhǔn)的患者，AASLD建議應(yīng)在3～6個(gè)月的觀察期成功降級符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)后考慮LT（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。AFP＞1 000 ng/mL的HCC患者必須降至AFP＜500 ng/mL方可視為降期（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（37）AASLD建議使用多相對比增強(qiáng)腹部CT或MRI和胸部CT掃描以監(jiān)測移植后HCC復(fù)發(fā)（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。移植后監(jiān)測的最佳時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間尚不明確，但可以考慮風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)引導(dǎo)決策。

9 局部消融治療

指導(dǎo)意見：

（38）針對單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm的HCC患者，若其不適合或拒絕進(jìn)行手術(shù)治療，AASLD建議應(yīng)采用局部消融治療進(jìn)行根治性治療（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（39）針對腫瘤直徑≤3 cm早期HCC患者，若其不適合或拒絕進(jìn)行手術(shù)治療，肝臟熱消融術(shù)（射頻消融術(shù)或微波消融術(shù)）應(yīng)被視為首選治療方法（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（40）針對不適合手術(shù)切除的包括腫瘤直徑＞3 cm在內(nèi)的BCLC A期HCC患者，靶向放射性栓塞（放射節(jié)段切除術(shù)）或外放射治療可用于熱消融術(shù)的替代療法（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

10 經(jīng)動(dòng)脈治療

指導(dǎo)意見：

（41）BCLC B期HCC患者應(yīng)接受經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（42）AASLD建議經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞作為BCLC B期HCC患者經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的替代療法（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

（43）鑒于肝功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較低，AASLD建議應(yīng)盡可能以選擇性或節(jié)段性方式（跨肝葉治療）進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈治療（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

（44）針對BCLC B期HCC患者，AASLD不建議采取未經(jīng)過臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)治療和經(jīng)動(dòng)脈治療聯(lián)合方案進(jìn)行治療（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

（45）針對因禁忌證、肝功能障礙惡化、HCC出現(xiàn)進(jìn)展或缺乏客觀腫瘤反應(yīng)等原因不適宜進(jìn)行局部治療或局部治療難治的中度HCC患者，AASLD建議進(jìn)行系統(tǒng)治療（LoE 3，強(qiáng)烈推薦）。

11 系統(tǒng)治療

指導(dǎo)意見：

（46）針對肝功能正常（Child- Pugh A級或部分B級肝硬化），ECOG PS 0～1分、BCLC C期HCC或BCLC B期HCC不適合局部治療或局部治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者，AASLD建議對其進(jìn)行系統(tǒng)治療（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

a. Child-Pugh A級肝硬化晚期HCC患者應(yīng)接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗或度伐利尤單抗+曲美木單抗作為首選一線治療方案（LoE 2，強(qiáng)烈推薦）。

i. 考慮接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)進(jìn)行食管、胃、十二指腸鏡檢查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）以評估是否存在靜脈曲張或其他胃腸道出血等高危體征（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

ii.盡管AASLD建議在開始阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療之前進(jìn)行至少一次胃腸道曲張血管綁扎治療，但針對大靜脈曲張最佳治療方法尚不清楚。卡維地洛可作為阿替利珠單抗+貝伐單抗治療靜脈曲張的替代治療（LoE 5，弱推薦）。

iii.針對近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)胃腸道出血和EGD中有出血高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記的患者，AASLD建議應(yīng)在開始阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療前充分治療靜脈曲張，或可考慮接受度伐利尤單抗+曲美木單抗治療（LoE 5，強(qiáng)烈推薦）。

b.禁忌使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗和度伐利尤單抗+曲美木單抗的Child-Pugh A級肝硬化患者應(yīng)接受索拉非尼或侖伐替尼一線治療（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

（47）部分Child-Pugh B級肝硬化患者可接受索拉非尼、侖伐替尼或PD-1/PD-L1單抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（LoE 3，弱推薦）。

（48）針對肝功能正常（Child-Pugh A級或部分Child-Pugh B級肝硬化）、ECOG PS 0～1分、發(fā)生HCC進(jìn)展或?qū)σ痪€系統(tǒng)治療不耐受的患者，AASLD建議進(jìn)行二線治療（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。

a.若上述患者不符合臨床試驗(yàn)條件，AASLD建議使用索拉非尼或侖伐替尼作為一線阿替利珠單抗+貝伐珠單抗后的首選藥物（LoE 5，弱推薦）?？ú┨婺帷⑷鸶穹悄峄蛞疗ツ締慰辜蛹{武單抗可用于上述患者（LoE 5，弱推薦）。

b.若上述患者不符合臨床試驗(yàn)條件，AASLD建議使用索拉非尼或侖伐替尼作為一線度伐利尤單抗+曲美木單抗后的首選藥物（LoE 5，弱推薦）。

c.若上述患者不符合臨床試驗(yàn)條件，AASLD建議使用卡博替尼或瑞格非尼（AFP≥400 ng/mL患者可使用雷莫蘆單抗）作為索拉非尼或侖伐替尼之后的首選藥物（LoE 1，強(qiáng)烈推薦）。派姆單抗（既往未進(jìn)行免疫暴露的患者）或伊匹木單抗加納武單抗可用于上述患者。

（49）針對LT后HCC復(fù)發(fā)的患者，AASLD不建議使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，可能會增加移植排斥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)（LoE 4，強(qiáng)烈推薦）。AASLD建議使用索拉非尼或侖伐替尼作為上述患者的一線治療手段。

12 預(yù)立醫(yī)療照護(hù)計(jì)劃（advance care planning，ACP）

指導(dǎo)意見：

（50）針對所有接受姑息治療或最佳支持治療的HCC患者，無論其是否符合移植資格，AASLD建議均應(yīng)提供ACP（LoE 5，弱推薦）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王科淳、王明達(dá)負(fù)責(zé)文章翻譯；楊田負(fù)責(zé)文章審校。