安云昭,張 珩,田 野,安凌悅,羅光恒

(貴州省人民醫(yī)院泌尿外科,貴州貴陽(yáng) 550002)

膀胱癌是泌尿外科常見(jiàn)的惡性疾病之一,膀胱根治性切除術(shù)結(jié)合各種形式的尿流改道術(shù)為治療膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)[1],但術(shù)后居高不下的并發(fā)癥發(fā)生率(可達(dá)25%～64%[2-4])仍然困擾著泌尿外科醫(yī)師。腸梗阻是膀胱癌根治術(shù)后患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一,不但延緩患者的術(shù)后恢復(fù),也增加了治療花費(fèi)[5]。因此,如果能夠?qū)邮馨螂装└涡g(shù)的患者就術(shù)后腸梗阻的發(fā)生進(jìn)行預(yù)警,可能對(duì)醫(yī)患雙方而言都具有重要意義。本文對(duì)2013年1月-2018年12月在貴州省人民醫(yī)院泌尿外科接受膀胱癌根治術(shù)的患者資料進(jìn)行回顧性研究,分析各因素對(duì)于患者術(shù)后發(fā)生腸梗阻的影響,構(gòu)建并驗(yàn)證用于預(yù)測(cè)術(shù)后腸梗阻發(fā)生幾率列線圖模型,以期對(duì)于臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集回顧性分析貴州省人民醫(yī)院泌尿外科2013年1月-2018年12月因膀胱癌行膀胱根治性切除術(shù)加尿流改道術(shù)的332例患者的臨床資料,排除5例后續(xù)接受原位新膀胱術(shù)的患者及1例腸梗阻相關(guān)數(shù)據(jù)缺失的患者,共納入326例患者。

1.2 影響因素選擇納入分析的影響因素選擇主要參考國(guó)內(nèi)外對(duì)腸梗阻的相關(guān)研究[2-10],具體為年齡、性別、手術(shù)史、吸煙史、飲酒史、高血壓及糖尿病史、腫瘤TNM分期、術(shù)式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸液量、術(shù)前術(shù)后血清白蛋白(術(shù)后取術(shù)后3 d血白蛋白最低值)、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)后血肌酐(取術(shù)后3 d內(nèi)血肌酐最高值)。

1.3 與胃腸道密切相關(guān)的術(shù)前及術(shù)后處理術(shù)前,患者常規(guī)接受聚乙二醇電解質(zhì)散劑行腸道準(zhǔn)備;視具體情況決定是否術(shù)前口服抗生素;常規(guī)補(bǔ)充碳水化合物能量液。術(shù)前不常規(guī)留置胃管,留置胃管的患者術(shù)后24 h內(nèi)拔出。術(shù)后第一天要求患者下床活動(dòng)并假食促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)。

1.4 術(shù)后腸梗阻的診斷本研究納入的患者系因下列情形而被認(rèn)為發(fā)生術(shù)后腸梗阻：術(shù)后7 d腸道功能仍未恢復(fù)且腹痛、腹脹及壓痛等腹部癥狀明顯;術(shù)后30 d內(nèi),腸道功能恢復(fù)后又出現(xiàn)腸梗阻癥狀;體征及計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)或腹部平片影像學(xué)證據(jù)提示腸梗阻;或經(jīng)手術(shù)證實(shí)為腸梗阻[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1影響因素分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量經(jīng)檢驗(yàn)均不符合正態(tài)分布,連續(xù)變量與有序分類變量采用均數(shù)(范圍)描述,采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)分析。用單因素及多因素logitic回歸分析來(lái)分析各臨床因素與患者術(shù)后腸梗阻之間的關(guān)系。在多因素分析中采用Forward stepwise選項(xiàng)來(lái)選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5.2建立列線圖模型 使用R 4.1.1中的rms包(http：//www.r-project.org),將多因素logistic回歸模型中對(duì)腸梗阻發(fā)生存在顯著影響的變量納入模型,并做出評(píng)分列線圖。

1.5.3模型的辨識(shí)力測(cè)評(píng)與準(zhǔn)確度驗(yàn)證 該模型的辨識(shí)能力根據(jù)觀測(cè)者操作特性(receiver operating curve,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)判定(范圍為 0.5～1.0,AUC=0.5 為無(wú)辨識(shí)能力,AUC=1.0 為最佳辨識(shí)能力)。此外,該預(yù)測(cè)模型由1 000次 Bootstrap 隨機(jī)自采樣(Bootstrap resample)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證以檢測(cè)其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料本研究回顧性分析了326例患者的臨床資料,共有65例患者最終被診斷為術(shù)后腸梗阻,其中64例為術(shù)后7 d腸道功能仍未恢復(fù)且患者腹部癥狀明顯,1例為術(shù)后30 d內(nèi)腸道功能恢復(fù)后又出現(xiàn)腸梗阻的癥狀并且影像學(xué)證實(shí)為腸梗阻。對(duì)于這些術(shù)后腸梗阻患者均采用胃管引流、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、擴(kuò)肛等保守療法治療,腸道功能均成功恢復(fù)。就本研究納入分析的多個(gè)影響因素而言,兩組患者的一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 接受膀胱癌根治術(shù)患者的一般資料 [例(%)]

2.2 膀胱癌根治術(shù)后腸梗阻發(fā)生的單因素及多因素分析各臨床數(shù)據(jù)與患者發(fā)生術(shù)后腸梗阻的相關(guān)性使用單因素及多因素logistic回歸進(jìn)行分析(表2、表3)?；颊甙l(fā)生術(shù)后腸梗阻與性別(OR=0.166,95%CI=0.034～0.809,P=0.026)、是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃(OR=1.013,95%CI=1.003～1.024,P=0.011)、術(shù)后血肌酐(OR=1.028,95%CI=1.011～1.047,P=0.002)、術(shù)后血白蛋白(OR=0.878,95%CI=0.781～0.987,P=0.029)相關(guān)。

表2 接受膀胱癌根治術(shù)患者的臨床參數(shù)與術(shù)后腸梗阻的單因素分析

表3 接受膀胱癌根治術(shù)患者的臨床參數(shù)與術(shù)后腸梗阻的多因素分析

2.3 膀胱癌根治術(shù)后患者發(fā)生腸梗阻的預(yù)測(cè)模型基于多因素logistic回歸分析結(jié)果,構(gòu)建了術(shù)后腸梗阻預(yù)測(cè)模型(圖1)。

圖1 膀胱根治術(shù)后患者發(fā)生腸梗阻的預(yù)測(cè)模型

結(jié)合以下指標(biāo),即性別、是否行淋巴結(jié)清掃、術(shù)后血肌酐、術(shù)后血白蛋白,每個(gè)指標(biāo)的值都在點(diǎn)標(biāo)度軸上給出對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù),將各個(gè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)值相加即得出總分,根據(jù)總分判斷術(shù)后發(fā)生腸梗阻的可能性,得分越高的患者發(fā)生術(shù)后腸梗阻的可能性越大。

2.4 模型的辨識(shí)力及準(zhǔn)確性基于ROC曲線分析,其AUC達(dá)到 0.769(95%CI：0.724～0.802),表示該預(yù)測(cè)模型具備較好的辨識(shí)能力(圖2A)。預(yù)測(cè)模型的Bootstrap校正曲線顯示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度接近理想模型預(yù)測(cè)度(圖2B)。

A：ROC曲線;B：1 000次Bootstrap隨機(jī)自采樣校正曲線,接近理想模型。

3 討論

腸梗阻是膀胱根治性切除術(shù)后患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[3],表現(xiàn)為術(shù)后腸道功能恢復(fù)時(shí)間超過(guò)7 d或在短暫恢復(fù)腸道功能后又出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等腸梗阻癥狀[7],據(jù)統(tǒng)計(jì)患者膀胱根治性切除術(shù)后其發(fā)生率約為4%～19%。術(shù)后腸梗阻的出現(xiàn)不但會(huì)影響患者的術(shù)后恢復(fù),增加患者住院時(shí)間,也會(huì)大大增加患者的醫(yī)療費(fèi)用[2-5]。

腸梗阻的發(fā)生機(jī)制目前可大致歸納為以下幾點(diǎn)[8]：①手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的迷走神經(jīng)應(yīng)激造成腸道功能蠕動(dòng)減弱;②手術(shù)麻醉及阿片類藥物刺激腸道阿片類受體導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)的減弱;③全身及腸道固有免疫系統(tǒng)的激活導(dǎo)致炎癥因子的釋放引起腸道蠕動(dòng)功能減弱;④術(shù)中或術(shù)后不恰當(dāng)?shù)难a(bǔ)液或未糾正的低蛋白血癥導(dǎo)致的腸道水腫進(jìn)而造成腸道蠕動(dòng)功能減弱;⑤腸道連續(xù)性被破壞,創(chuàng)傷部位的Cajal間質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)與腸道神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的重新修復(fù)延遲所導(dǎo)致的腸蠕動(dòng)功能恢復(fù)受阻;⑥胃腸道激素及神經(jīng)肽失調(diào)導(dǎo)致的腸蠕動(dòng)功能失調(diào)。

因膀胱癌根治術(shù)后患者需行尿流改道,除輸尿管皮膚造瘺外,均需要截取腸道組織構(gòu)建新膀胱或瘺口,而這無(wú)疑會(huì)加重患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)的負(fù)擔(dān)。另外,由于膀胱癌根治術(shù)操作的復(fù)雜性,手術(shù)及麻醉時(shí)間較長(zhǎng),可能會(huì)增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[9],但是本研究未提示手術(shù)時(shí)間是患者術(shù)后腸梗阻發(fā)生的危險(xiǎn)因素,其原因可能是本研究為單中心研究,手術(shù)經(jīng)驗(yàn)及術(shù)后管理一致性較高。國(guó)外有研究認(rèn)為年齡及尿流改道方式是患者發(fā)生術(shù)后腸梗阻的危險(xiǎn)因素[2],但本研究并未得出此結(jié)論,原因主要是本中心對(duì)于年齡較大、術(shù)前一般情況較差的患者通常行輸尿管皮膚造瘺且不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃,這種方式并未像其他尿流改道方式一樣涉及腸道手術(shù)操作,并且本中心快速康復(fù)管理理念可能也是這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因。本研究提示行淋巴結(jié)清掃是患者術(shù)后發(fā)生腸梗阻的危險(xiǎn)因素,這可能與淋巴結(jié)清掃增加了由淋巴回流障礙導(dǎo)致腸道水腫及局部淋巴液滲出導(dǎo)致區(qū)域炎癥反應(yīng)有關(guān),而這些原因可能增加術(shù)后腸梗阻的發(fā)生幾率[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后血清肌酐升高是術(shù)后發(fā)生腸梗阻的危險(xiǎn)因素,其原因可能在于血清肌酐是反應(yīng)患者腎功能的重要指標(biāo),當(dāng)肌酐升高時(shí)往往意味著腎功能的惡化,腎臟排泄功能的下降有可能會(huì)造成體液負(fù)荷增加,進(jìn)而加重腸道水腫,引起腸道蠕動(dòng)功能的下降;另外炎癥是患者術(shù)后腸梗阻發(fā)生發(fā)展的重要因素。由于術(shù)中操作或溫度下降等因素對(duì)腸道的刺激,組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)等促炎因子在局部釋放,細(xì)胞活性因子可以抑制腸道肌肉的收縮[11];在局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮作用的同時(shí),全身炎癥反應(yīng)也在患者術(shù)后腸梗阻的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色;術(shù)后,血漿中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)及IL-6、IL-8等物質(zhì)進(jìn)一步導(dǎo)致腸道局部的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[12-14],而腎臟的全身炎癥介質(zhì)清除能力的下降更是不利因素,造成術(shù)后腸梗阻的進(jìn)一步發(fā)展,而腸梗阻的進(jìn)展又使得全身炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重,這又增加對(duì)腎功能的損害,形成“腎功能惡化-炎癥反應(yīng)加重-術(shù)后腸梗阻-炎癥反應(yīng)加重-腎功能惡化”這一惡性循環(huán),最終導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻的發(fā)生或加重。

本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后血白蛋白水平降低是患者發(fā)生術(shù)后腸梗阻的危險(xiǎn)因素,這與國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者的研究相符合[15-16]。術(shù)前術(shù)后血漿白蛋白水平反應(yīng)患者當(dāng)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)支持狀況,這一指標(biāo)越低的患者其營(yíng)養(yǎng)狀況越差,對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥的抵御能力也越差。低蛋白血癥極容易造成腸道水腫進(jìn)而導(dǎo)致患者術(shù)后腸梗阻的發(fā)生。

本研究在多因素分析基礎(chǔ)上制作列線圖,首次構(gòu)建了膀胱癌根治患者術(shù)后發(fā)生腸梗阻的預(yù)測(cè)模型,該預(yù)測(cè)模型根據(jù)患者的性別、是否行淋巴結(jié)清掃、術(shù)后血肌酐、術(shù)后血白蛋白指標(biāo)進(jìn)行打分相加來(lái)預(yù)測(cè)患者術(shù)后腸梗阻發(fā)生的幾率。Bootstrap校正曲線及ROC曲線顯示的驗(yàn)證結(jié)果表明該模型具有良好的辨識(shí)能力及準(zhǔn)確度,為臨床醫(yī)生提供了一種工具,可能幫助臨床醫(yī)生實(shí)現(xiàn)對(duì)膀胱癌根治術(shù)后患者是否發(fā)生腸梗阻的預(yù)測(cè)或評(píng)估,改變臨床醫(yī)生只能等待患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的腸道梗阻癥狀或發(fā)生腸功能延遲恢復(fù)后才能進(jìn)行有效臨床干預(yù)的現(xiàn)狀,從而幫助臨床對(duì)患者進(jìn)行必要的早期檢測(cè)及治療,以更進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

本研究亮點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)了男性、行淋巴結(jié)清掃、術(shù)后血肌酐升高及術(shù)后血白蛋白下降是患者術(shù)后發(fā)生腸梗阻的危險(xiǎn)因素,并以此構(gòu)建了預(yù)測(cè)度及辨識(shí)能力均較好的臨床預(yù)測(cè)模型,使用此預(yù)測(cè)模型評(píng)估中得分越高的患者術(shù)后發(fā)生腸梗阻的可能性越大。本研究中不可忽視的不足首先在于作為回顧性研究,不可避免地存在如數(shù)據(jù)缺失等統(tǒng)計(jì)學(xué)上的局限性;其次在于納入的樣本量有限,其中有1例患者因臨床數(shù)據(jù)缺失未能納入研究,期待以后能有更多的樣本量納入來(lái)豐富本研究。