張 明,高慶祿,孟慶松,田 暉,王東彬,汪 鑫,倪守全,齊進(jìn)春

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院：1.泌尿外科, 2.腹部超聲科, 河北石家莊 050000;3.邯鄲市涉縣醫(yī)院泌尿外科,河北邯鄲 056400)

前列腺癌(prostatic cancer,PCa)在疾病早期多無特殊臨床表現(xiàn),或是與良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)類似。當(dāng)前PCa的篩查主要依賴于直腸指檢和前列腺腫瘤標(biāo)記物,同時(shí)在此基礎(chǔ)上配合經(jīng)直腸前列腺超聲、磁共振成像及前列腺穿刺來明確PCa的診斷。前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)是前列腺的生物標(biāo)志物,具有器官特異性而非PCa特異性,其結(jié)果判讀受多種臨床因素的影響。因此,該項(xiàng)指標(biāo)異常時(shí),通常需行進(jìn)一步檢查來明確是否需行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢來明確有無PCa。經(jīng)直腸二維超聲在PCa的診斷上敏感性和特異性較差,但前列腺核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)檢查價(jià)格較為昂貴,且部分患者由于體內(nèi)留置支架等金屬異物、腎功能不全等情況,使得該項(xiàng)檢查的應(yīng)用受到一定限制。本研究通過研究經(jīng)直腸前列腺超聲造影在PCa診斷中的準(zhǔn)確性,評(píng)估其作為PCa鑒別診斷方法的潛質(zhì),力求在一定程度上減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí),達(dá)到滿意的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料前瞻性分析2019年12月—2021年1月于我院就診并行經(jīng)直腸前列腺超聲造影及前列腺穿刺的總前列腺特異性抗原(total PSA,tPSA)異常患者的臨床數(shù)據(jù)。所有入組患者均滿足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①tPSA 4～10 ng/mL,游離前列腺特異性抗原(free PSA,fPSA)與總前列腺特異性抗原比值(f/tPSA)<0.16,或肛門指診觸及結(jié)節(jié);②tPSA>10 ng/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處于急性感染期、發(fā)熱期;②有高血壓危象,高血壓、糖尿病等合并癥控制不良;③處于心臟功能不全失代償期;④有嚴(yán)重出血傾向的疾病;⑤合并嚴(yán)重的內(nèi)、外痔,肛周或直腸病變者;⑥有雞蛋、海鮮、注射用六氟化硫微泡等食物、藥物過敏史以及其他應(yīng)用注射用六氟化硫微泡的禁忌證。所有入組患者均簽署知情同意書,并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。納入本項(xiàng)研究的患者共96例,年齡55～83歲,平均(68.32±3.52)歲;tPSA值 4.9～100.0 ng/mL,平均(29.26±18.34)ng/mL。按照tPSA水平將患者分為4～10、>10～20、>20 ng/mL 3組。

1.2 檢查設(shè)備與操作方法應(yīng)用西門子公司生產(chǎn)的Sequoia彩色多普勒超聲儀,經(jīng)直腸超聲探頭頻率4～9 MHz,機(jī)械指數(shù)(MI)0.06。所用造影劑為注射用六氟化硫微泡。所有患者穿刺術(shù)前一晚灌腸,穿刺前禁食4～6 h。檢查及操作者分別各由2名超聲科及泌尿外科具有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。所有患者穿刺采取左側(cè)抱膝臥位,經(jīng)直腸探頭置入后,首先觀察前列腺的大小,有無結(jié)節(jié)、血流等,并應(yīng)用超聲彈性成像進(jìn)行評(píng)估;若發(fā)現(xiàn)異?；蚩梢刹≡顒t以此為切面進(jìn)行造影檢查;若未發(fā)現(xiàn)明顯病灶,則選取前列腺的最大橫斷面進(jìn)行造影檢查。抽取2.4 mL注射用六氟化硫微泡混懸液,經(jīng)左側(cè)肘正中靜脈團(tuán)注,隨即注入5 mL生理鹽水,動(dòng)態(tài)存儲(chǔ)圖像3 min,以備下一步分析。依據(jù)造影結(jié)果選擇需靶向穿刺的病灶予以穿刺1～2針,然后常規(guī)系統(tǒng)穿刺,已穿刺的靶病灶不再重復(fù)穿刺;若無明確的靶病灶,則常規(guī)系統(tǒng)穿刺13針。

1.3 圖像分析將檢查過程中所存儲(chǔ)的圖像資料進(jìn)行回放、診斷,分析注入造影劑后病灶的部位,造影劑在病灶內(nèi)的增強(qiáng)程度、灌注和消退方式(圖1)。

A：動(dòng)脈期高增強(qiáng)表現(xiàn);B：動(dòng)脈期等增強(qiáng),靜脈期快速廓清;C：動(dòng)脈早期不均勻強(qiáng)化,動(dòng)脈晚期快速廓清。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,血流灌注特征行χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢病理結(jié)果作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”,計(jì)算經(jīng)直腸超聲造影下不同血流灌注特征診斷前列腺良惡性疾病的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值,在顯著性水平為0.05的水平下,采用McNemar檢驗(yàn)和Kappa檢驗(yàn)兩種方法對(duì)超聲造影和病理結(jié)果的一致性進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 前列腺疾病患者的基本情況納入分析的96例患者中,經(jīng)穿刺病理證實(shí)PCa患者62例,BPH患者34例;超聲造影證實(shí)PCa患者55例,BPH患者41例。

2.2 PCa與BPH在超聲造影下的血流灌注特征PCa在超聲造影下的主要血流灌注特征為快速增強(qiáng)(占比64.52%,40/62)、快速廓清(占比70.97%,44/62)、不均勻增強(qiáng)(占比83.87%,52/62)、高增強(qiáng)(占比61.29%,38/62);BPH患者超聲造影下的主要血流灌注特征為非快速增強(qiáng)(占比70.59%,24/34)、非快速廓清(占比73.53%,25/34),均勻增強(qiáng)(占比76.47%,26/34)、非高增強(qiáng)(占比52.94%,18/34)。二者在增強(qiáng)速度、廓清速度及增強(qiáng)均勻度3個(gè)方面比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在增強(qiáng)強(qiáng)度方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。PCa超聲造影的主要血流灌注特征在診斷PCa的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值結(jié)果見表2。

表1 良性前列腺增生癥(BPH)與前列腺癌(PCa)在超聲造影下的血流灌注特征比較 [例(%)]

表2 各超聲造影特征對(duì)前列腺癌(PCa)的診斷價(jià)值 (%)

2.3 不同血清PSA質(zhì)量濃度組間的診斷及分析

2.3.1血清PSA 4～10 ng/mL組 患者共30例,穿刺病理診斷BPH患者18例,PCa患者12例,超聲造影診斷BPH患者20例,PCa患者10例(表3)。該組經(jīng)直腸前列腺超聲造影的靈敏度為58.33%、特異度為83.33%、準(zhǔn)確率為73.33%,經(jīng)McNemar檢驗(yàn),提示超聲造影診斷與病理診斷之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.125,P=0.727);經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn),超聲造影診斷與病理診斷的一致性尚可,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Kappa=0.429,P<0.05,表4)。

表3 不同tPSA區(qū)間病理診斷與超聲造影診斷結(jié)果 (例)

表4 各組患者超聲造影診斷的分析

2.3.2血清PSA>10～20 ng/mL組 患者共40例,穿刺病理診斷BPH患者13例,PCa患者27例,超聲造影診斷BPH患者18例,PCa患者22例(表3)。該組經(jīng)直腸前列腺超聲造影的靈敏度為70.37%、特異度為76.92%、準(zhǔn)確率為72.50%,經(jīng)McNemar檢驗(yàn),提示超聲造影診斷與病理診斷之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.333,P>0.05);經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn),超聲造影診斷與病理診斷的一致性尚可,且在顯著性為0.05的水平下具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Kappa=0.430,P=0.005,表4)。

2.3.3血清PSA>20 ng/mL組 患者共26例,穿刺病理診斷BPH患者3例,PCa患者23例,超聲造影診斷BPH患者3例,PCa患者有23例(表3)。該組經(jīng)直腸前列腺超聲造影的靈敏度為95.65%、特異度為66.67%,準(zhǔn)確率為92.31%,經(jīng)McNemar檢驗(yàn),提示超聲造影診斷與病理診斷之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.500,P>0.05);經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn),超聲造影診斷與病理診斷具有較好的一致性,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Kappa=0.623,P<0.05,表4)。

3 討 論

PCa是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤,在每年的新發(fā)病例中,歐美國家更多的是臨床局限性或局部進(jìn)展期PCa,轉(zhuǎn)移性PCa所占比重僅為5%～6%[1],而我國卻高達(dá)54%,因而PCa的早期診斷尤為重要。直腸指診、血清PSA檢測是臨床篩查PCa最常見的手段[2]。但早期的PCa結(jié)節(jié)位置深、體積小、不易觸及,并且直腸指診還與檢查者的技術(shù)水平密切相關(guān),其結(jié)果帶有很大的主觀性[3]。PSA是由前列腺上皮細(xì)胞及尿道周圍組織所分泌的絲氨酸蛋白酶,具有較高的敏感性,是目前公認(rèn)的最重要的PCa標(biāo)志物之一,但是其具有前列腺組織特異性而非腫瘤組織特異性,諸如當(dāng)前列腺發(fā)生癌變、炎癥等病變,甚至前列腺按摩時(shí),其基底層等構(gòu)成的屏障遭到破壞,使得腺泡內(nèi)容物外流,血清PSA質(zhì)量濃度升高[4-5]。有研究表明,以PSA>4 ng/mL作為診斷PCa的標(biāo)準(zhǔn),其特異率為12.8%,假陽性率過高[6]。PCa的進(jìn)一步診斷還需通過超聲、CT以及MRI等檢查手段。超聲對(duì)PCa的診斷主要依賴其病灶及周圍的血流變化,通過觀察前列腺內(nèi)部病灶及血流信號(hào)辨別癌灶與正常組織。但是PCa的微血管特性導(dǎo)致常規(guī)經(jīng)腹超聲檢查及經(jīng)直腸超聲檢查對(duì)PCa的診斷效果有限,無法滿足臨床需要[7]。有研究表明,多參數(shù)MRI用于檢測PCa患者的前列腺、前列腺外周帶和前列腺中心帶的陽性預(yù)測值分別為98%、98%和100%,MRI序列對(duì)直徑>5 mm的腫瘤以及Gleason評(píng)分較高(>7分)的患者的敏感性更高(P<0.05)[8]。然而MRI檢查費(fèi)用較高,給患者帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),并且由于MRI的工作原理,要求患者體內(nèi)不能有金屬制品,這就限制了一部分患者行MRI檢查。此外,CT或MRI檢查所需造影劑需經(jīng)過腎臟代謝,會(huì)加重腎臟的負(fù)擔(dān),在合并腎臟相關(guān)疾病致腎功能不全或?qū)ι渚€過敏患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;而超聲造影所需造影劑六氟化硫微泡在血液中溶解后隨呼吸排出,無腎臟毒性,對(duì)腎功能受損的患者同樣適用[9]。超聲造影檢查在該方面的優(yōu)勢對(duì)于臨床工作具有較大的意義,不但可使無法行CT或MRI檢查的患者得到進(jìn)一步的診斷,同時(shí)可減少造影劑對(duì)腎臟的損傷,減輕醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)[10]。穿刺病理活檢雖然是診斷PCa的金標(biāo)準(zhǔn)[11],但是其屬于有創(chuàng)操作,并且穿刺術(shù)后存在并發(fā)癥[12],給患者帶來經(jīng)濟(jì)與身心上的負(fù)擔(dān)。在此情況下,超聲造影檢查應(yīng)運(yùn)而生,我們可通過超聲造影檢查來明確前列腺病變的良惡性,部分患者可通過超聲造影檢查來明確病變的性質(zhì),減少不必要的穿刺。

超聲造影又稱為聲學(xué)造影,是利用與人體組織聲學(xué)特性不同的超聲造影劑,使血液內(nèi)出現(xiàn)明顯不同的信號(hào)影像,從而使得散射回聲增強(qiáng),提升血流及組織回聲對(duì)比[13]。與前列腺增生或者正常前列腺組織相比,PCa的血液供應(yīng)相對(duì)豐富,通過肘正中靜脈注射六氟化硫微泡造影劑,可以直觀的反應(yīng)前列腺的血流灌注特征。本研究選擇了超聲造影下的幾個(gè)血流特征進(jìn)行觀察。研究發(fā)現(xiàn)快速增強(qiáng)、快速廓清及非均勻增強(qiáng)在PCa與良性前列腺疾病的診斷上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與魏梅梅等[14]以往的報(bào)道一致。惡性腫瘤大多分化程度較低、血管成分含量多、間質(zhì)成分含量少,且常常合并動(dòng)-靜脈瘺等,使得造影劑在病灶內(nèi)灌注及消退時(shí)間迅速[15]。PCa新生血管數(shù)量多,發(fā)育程度各不相同,走形迂曲,分布雜亂,動(dòng)靜脈瘺形成;另一方面PCa好發(fā)于外周帶,臨近于前列腺動(dòng)脈血供走行區(qū),因此血流變化速度較快,進(jìn)而可以通過造影劑顯現(xiàn)出來。而非均勻增強(qiáng)是因?yàn)槟[瘤生長迅速,組織受擠壓,部分腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)不均衡,引起腫瘤細(xì)胞壞死,腫瘤內(nèi)部新生組織與壞死組織排列無序,有的部位造影劑灌注量大,有的部位造影劑灌注量少,反應(yīng)到超聲上就是回聲不均勻。超聲造影的增強(qiáng)強(qiáng)度是指前列腺某處病變?cè)诔曉煊跋屡c周圍正常組織的對(duì)比,增強(qiáng)強(qiáng)度高于周圍組織稱為高增強(qiáng),低于或者等于周圍組織的增強(qiáng)強(qiáng)度稱為非高增強(qiáng)[16]。本研究中PCa和BPH增強(qiáng)表現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與腫瘤生長的分期有關(guān),處于快速生長的癌細(xì)胞,更新速度快,代謝旺盛,周圍新生血管豐富,造影劑進(jìn)入血管的量大,相較于周圍組織,表現(xiàn)為高增強(qiáng);處于非快速生長的癌細(xì)胞,或者腫瘤內(nèi)部存在壞死病灶比較明顯的部位,造影劑進(jìn)入的量可能與周圍組織相差不大,表現(xiàn)出來就是等增強(qiáng)甚至可能出現(xiàn)低增強(qiáng)。另外,BPH患者如果合并炎性病變也可以表現(xiàn)為高增強(qiáng)。這就使得增強(qiáng)強(qiáng)度在鑒別前列腺良惡性病變方面存在一定的交叉,仍需進(jìn)一步研究。

血清tPSA≤4 ng/mL為正常水平,4～10 ng/mL則屬于灰區(qū),>10 ng/mL則屬于異常水平。本研究將tPSA>10 ng/mL患者進(jìn)一步分為>10～20、>20 ng/mL組,經(jīng)檢驗(yàn)分析,超聲造影在3個(gè)PSA區(qū)間的診斷結(jié)果與病理結(jié)果具有較好的一致性。隨著血清tPSA濃度的增加,超聲造影診斷PCa的靈敏度也隨之增加,在tPSA>20 ng/mL區(qū)間,靈敏度可達(dá)96.65%,這也與PCa的生物學(xué)特征有關(guān),PCa的惡性程度越高,對(duì)正常組織的破壞程度越大,tPSA水平上升程度也越高,即tPSA越高,PCa的可能性也越大。處于tPSA灰區(qū)的患者往往最具有不確定性,但是進(jìn)行超聲造影檢查,發(fā)現(xiàn)特異度可達(dá)83.33%,是3個(gè)PSA區(qū)間特異度最高的。超聲造影在3個(gè)不同PSA區(qū)間對(duì)前列腺病變的診斷都有其優(yōu)勢,臨床診療中,我們應(yīng)根據(jù)患者的不同PSA水平及患者自身?xiàng)l件合理推薦超聲造影檢查。

綜上所述,經(jīng)直腸超聲造影檢查對(duì)PCa的診斷有一定的臨床意義,但仍尚處于初始階段,未全面普及,但是其操作簡單方便,價(jià)格相對(duì)便宜,不受患者身體條件的影響等特性,值得在臨床診治過程中進(jìn)一步推廣。尤其對(duì)于初次檢查tPSA異常但又不接受立刻穿刺的患者和臨床診斷前列腺增生癥但tPSA數(shù)值在正常與異常之間波動(dòng)的患者等,進(jìn)行經(jīng)直腸超聲造影檢查,可為是否需進(jìn)行進(jìn)一步的前列腺穿刺提供更多的依據(jù)。展望未來,經(jīng)直腸超聲造影能夠通過增強(qiáng)組織內(nèi)的血流變化收集更多的回聲信號(hào),可用于研究超聲造影下的血流灌注特征與微血管密度之間的關(guān)系進(jìn)而評(píng)估腫瘤的病情程度,用于腫瘤分期,為后續(xù)治療方式的選擇提供一定的依據(jù),也可通過直接觀察腫瘤微血管密度來評(píng)估PCa內(nèi)分泌治療用藥的療效,但是超聲造影檢查結(jié)果的評(píng)判與超聲儀器的分辨率、超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)水平等密切相關(guān),仍需總結(jié)臨床工作經(jīng)驗(yàn),為PCa的早期診治提供更加精準(zhǔn)的診斷。