陳彩霞 許楨源 叢艷彬 吳喜娟
威海市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,威海 264400
腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy,CAA)相關(guān)炎癥(CAA-related inflammation,CAA-RI)也稱(chēng)為β 淀粉樣蛋白(Aβ)相關(guān)性血管炎,是由沉積在腦皮質(zhì)或軟腦膜中的Aβ 所引起的炎性反應(yīng)過(guò)程,屬于CAA 中的少見(jiàn)類(lèi)型[1]。CAA-RI 國(guó)內(nèi)外報(bào)道均較少?,F(xiàn)將威海市中心醫(yī)院收治的1例CAA-RI患者的臨床資料分析如下。
患者,女性,73 歲,小學(xué)文化,因“反應(yīng)遲鈍加重伴言語(yǔ)笨拙2 d”于2022 年12 月5 日收住威海市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者2 年余前開(kāi)始出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍,記憶力下降,開(kāi)始以近事記憶減退為主,尚可正常交流,當(dāng)時(shí)未予重視,后患者曾因“言語(yǔ)笨拙11 h”2021 年3 月9 日于威海市中心醫(yī)院住院治療;曾行顱腦MRI提示右側(cè)基底節(jié)新發(fā)腦梗死,顱內(nèi)多發(fā)慢性缺血灶,磁共振血管造影(MRA)提示右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄(圖1);給予抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化等治療后好轉(zhuǎn)出院。后患者反應(yīng)遲鈍逐漸加重,經(jīng)常忘記需要拿什么物品,忘記自己要去干什么事情,尚可交流,但話(huà)語(yǔ)較多,有時(shí)答非所問(wèn),并出現(xiàn)走路不穩(wěn),尚可自行行走,時(shí)常摔倒。此次因2 d 前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍加重,問(wèn)話(huà)不語(yǔ),不與人交流,言語(yǔ)笨拙,無(wú)肢體無(wú)力,無(wú)肢體抽搐,無(wú)意識(shí)障礙,無(wú)二便失禁,再次到威海市中心醫(yī)院就診。近期無(wú)感染史,體質(zhì)量無(wú)明顯變化。既往有高血壓病10 余年,自服纈沙坦膠囊,血壓控制尚可,波動(dòng)于130 ~150/80 ~90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);糖尿病史10余年,使用精蛋白混合人胰島素,血糖控制尚可,空腹血糖7~10 mmol·L-1,餐后血糖10~15 mmol·L-1;既往膽囊結(jié)石、左側(cè)顳葉腦膜瘤病史多年;否認(rèn)手術(shù)外傷史、毒物接觸史,否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史,家族中無(wú)類(lèi)似病史。入院時(shí)查體:體溫36.3 ℃,脈搏97 次/min,呼吸頻率18 次/min,血壓180/100 mmHg;神志清楚,言語(yǔ)笨拙,答非所問(wèn),有時(shí)問(wèn)話(huà)不語(yǔ),查體欠合作,定向力、記憶力、理解力、計(jì)算力均下降,簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分18 分;雙瞳孔等大等圓,對(duì)光反射靈敏,眼球活動(dòng)正常,眼震(-),視野正常,雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng),伸舌居中;四肢肌張力正常,四肢肌力5 級(jí),腱反射(+),病理征未引出;痛觸覺(jué)檢查未見(jiàn)明顯異常;無(wú)腦膜刺激征;指鼻試驗(yàn)較穩(wěn)準(zhǔn),跟膝脛試驗(yàn)不能配合,步態(tài)不穩(wěn),閉目難立征陽(yáng)性。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.8×109/L,血小板計(jì)數(shù)227×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值9.6×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.85×1012/L,血紅蛋白135 g/L;電解質(zhì):總鈣2.05 mmol/L,氯97 mmol/L;腎功能:尿素7 mmol/L;尿常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù) 782.4/μl,尿白細(xì)胞3+,糖化血紅蛋白7.9%,同型半胱氨酸19.4 μmol/L,尿阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋白2.2 μg/L;肌鈣蛋白、腦鈉肽、血凝檢查、血沉、普通感染性疾病篩查、女性腫瘤標(biāo)志物、類(lèi)風(fēng)濕兩項(xiàng)、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體未見(jiàn)明顯異常。腰椎穿刺提示腦脊液壓力130 cmH2O(1 cmH2O=98 Pa)。腦脊液常規(guī):渾濁度為清,顏色為無(wú)色,白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.006×109/L,蛋白定性++,無(wú)凝固塊;腦脊液生化:葡萄糖4.98 mmol/L,微量白蛋白775 mg/L,微量總蛋白1 097 mg/L;心電圖:竇性心律,ST-T 異常。影像學(xué)檢查:胸部CT 提示右肺上葉尖段微小結(jié)節(jié),注意隨診;心瓣膜區(qū)鈣化;考慮雙側(cè)彈力纖維瘤,左側(cè)肱骨內(nèi)固定術(shù)后,考慮右側(cè)第10 后肋陳舊性骨折,請(qǐng)結(jié)合臨床;膽囊及膽總管多發(fā)結(jié)石伴膽系擴(kuò)張;食管下段術(shù)后?腦電圖:左側(cè)顳區(qū)慢波,左側(cè)顳區(qū)放電。入院后完善顱腦CT 提示左側(cè)顳葉出血,左側(cè)顳葉等密度占位,腦內(nèi)多發(fā)缺血灶及軟化灶(圖2)。顱腦MRI 及MRA、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)及增強(qiáng)掃描提示左側(cè)顳葉腦出血急性期,左側(cè)顳葉占位,考慮腦膜瘤,腦內(nèi)多發(fā)缺血灶、軟化灶,腦動(dòng)脈硬化,腦內(nèi)多發(fā)SWI 低信號(hào)。左側(cè)顳葉可見(jiàn)線(xiàn)狀軟腦膜強(qiáng)化(圖3)。腦脊液載脂蛋白E(ApoE)基因檢測(cè)提示ε3/ε4。腦脊液Aβ 抗體檢測(cè)提示Aβ42 水平下降,Aβ42/Aβ40<0.1,tau蛋白升高。
圖1 1 例腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥患者2021 年3 月10 日顱腦磁共振血管造影。A、B、C:可見(jiàn)左側(cè)顳葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),不對(duì)稱(chēng)分布伴占位效應(yīng),并可見(jiàn)左側(cè)顳葉占位;D:磁敏感加權(quán)成像提示右側(cè)基底節(jié)高信號(hào);E:磁敏感加權(quán)成像可見(jiàn)少量微出血灶;F:可見(jiàn)右側(cè)大腦中動(dòng)脈輕度狹窄
圖2 1例腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥患者2022年12月6日顱腦CT提示左側(cè)顳葉低密度影伴新發(fā)高密度影
圖3 1 例腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥患者2022 年12 月6 日顱腦MR及增強(qiáng)。A、B:T2 FLAIR提示較2021年3月患者病灶較前增大;C:提示患者新發(fā)左側(cè)顳葉腦出血;D、E:MR增強(qiáng)提示左側(cè)顳葉腦膜瘤,左側(cè)顳葉腦膜線(xiàn)狀強(qiáng)化;F:提示患者右側(cè)大腦中動(dòng)脈輕度狹窄
診治經(jīng)過(guò):擬診為CAA-RI。給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療:甲潑尼龍500 mg/d 連續(xù)靜脈滴注3 d,隨后每3 d 減量一半,患者言語(yǔ)較流利,反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn),問(wèn)答切題,但較平時(shí)言語(yǔ)增多,有時(shí)仍反應(yīng)遲鈍,行走不穩(wěn)好轉(zhuǎn),2023 年12 月22日復(fù)查頭顱MRI病灶較前無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。后改為甲潑尼龍60 mg·d,每周減5 mg 至20 mg·d,患者仍在隨訪(fǎng)中,叮囑患者3個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI。
CAA是由Aβ在軟腦膜、皮質(zhì)小動(dòng)脈和小靜脈中沉積引起的血管?。?]。它的發(fā)生與高齡相關(guān),主要表現(xiàn)為腦葉出血、多發(fā)性微出血、白質(zhì)腦病和癡呆。Aβ 的沉積也可引起炎性反應(yīng),稱(chēng)為CAA-RI[3]。它屬于一種可治的CAA臨床亞型,其臨床表現(xiàn)一部分與CAA 重疊。Corovic 等[4]通過(guò)分析214 例經(jīng)病理證實(shí)的CAA-RI 患者資料,出現(xiàn)癥狀時(shí)平均年齡為67(42~87)歲,其中116 例為男性(55%);最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知能力下降(48%);其次為癲癇發(fā)作(32%)、頭痛(32%);27%的患者表現(xiàn)為腦病癥狀:包括意識(shí)混亂與意識(shí)障礙;其他癥狀包括運(yùn)動(dòng)障礙、失語(yǔ)、視力障礙等[4]。該患者早期就存在認(rèn)知功能障礙,家人未在意,此次因急性腦葉出血起病,需注意與單純CAA、高血壓腦出血鑒別。雖然該患者無(wú)癲癇樣發(fā)作性癥狀,但3 h視頻腦電圖仍提示左側(cè)顳區(qū)異常放電,需注意隨訪(fǎng)觀察是否出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)CAA-RI 的病因及發(fā)病機(jī)制的研究尚不完全明確,可能是由于Aβ 自身抗體介導(dǎo)Aβ 沉積引起機(jī)體產(chǎn)生的一系列自身免疫反應(yīng)所導(dǎo)致[5-6]。Aβ 在沉積過(guò)程中,可能會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量補(bǔ)體、細(xì)胞因子、炎性因子等,激活炎性反應(yīng),而這又反過(guò)來(lái)加重Aβ的沉積,形成惡性循環(huán)[7]。該病對(duì)激素治療敏感,也在一定程度上提示其屬于自身免疫反應(yīng)。
CAA-RI 病理上包括2 種亞型:一是Aβ 沉積在血管內(nèi),形成血管內(nèi)炎癥,常表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥,稱(chēng)之為Aβ 相關(guān)血管炎(Aβ-related angiitis,ABRB);另一種為Aβ 沉積在血管周?chē)饕憩F(xiàn)為血管周?chē)奘杉?xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),無(wú)明顯血管破壞,也稱(chēng)為CAA相關(guān)血管周?chē)祝–AA-related perivascular inflammation,CAA-RPI)[8-9]。
多數(shù)CAA-RI 患者腦脊液蛋白質(zhì)含量升高,部分白細(xì)胞輕度升高,少數(shù)患者寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性[4]。Piazza 等[5]的研究發(fā)現(xiàn),CAA-RI 急性發(fā)作時(shí)抗Aβ 抗體、Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白顯著升高,癥狀緩解后,降至正常水平。亦有研究顯示,在CAA 和CAA-RI 患者中,腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)生物學(xué)標(biāo)志物如淀粉樣β 蛋白40(Aβ40)、淀粉樣β 蛋白42(Aβ42)水平降低[10]。該患者腦脊液細(xì)胞數(shù)正常,腦脊液蛋白升高,Aβ42 水平下降,Aβ42/Aβ40<0.1,tau蛋白升高,支持CAA-RI的診斷。
ApoE 基因不僅是阿爾茨海默的危險(xiǎn)因素,還能參與到Aβ的沉積、清除及致病過(guò)程[11]。有研究表明,CAA-RI的形成與ApoEε4 基因的作用密切相關(guān),在所研究的CAA-RI 的患者中純合子ApoEε4 基因型的攜帶率達(dá)76.9%,而無(wú)炎性反應(yīng)的CAA 患者中純合子攜帶率僅為5.1%[12]。因此,ApoEε4 基因的攜帶者更易發(fā)展為CAA-RI。該患者基因型為ApoEε3/ε4型,從基因方面也支持CAA-RI的診斷。
CAA-RI 患者的CT 表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)為大片狀低密度,有的可能合并出血。典型的MRI 表現(xiàn)為T(mén)2 或FLAIR 腦葉皮質(zhì)下白質(zhì)或深部腦組織非對(duì)稱(chēng)性分布的高信號(hào),這可以與其他對(duì)稱(chēng)性的腦室周?chē)咝盘?hào)疾病,如腦小血管病、高血壓、非炎性的CAA 等鑒別[13]。梯度回波或SWI 檢查可見(jiàn)多發(fā)皮質(zhì)/皮質(zhì)下散在出血、微出血以及皮質(zhì)表面鐵沉積[14]。MRI 增強(qiáng)有時(shí)可見(jiàn)軟腦膜強(qiáng)化[15]。該患者顱腦CT 可見(jiàn)白質(zhì)區(qū)大片低密度灶,顱腦MRI T2 像可見(jiàn)大片非對(duì)稱(chēng)分布的高信號(hào),伴占位效應(yīng),SWI 可見(jiàn)多發(fā)微出血灶,這可與腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相鑒別。
2011 年Chung 等[16]首次提出了CAA-RI 診斷標(biāo)準(zhǔn),其確診依賴(lài)于腦活檢。腦活檢存在潛在的出血、感染及病情加重的風(fēng)險(xiǎn),國(guó)內(nèi)大多數(shù)家屬難以接受,這就給CAA-RI 的診斷及治療帶來(lái)困難。2016 年Auriel 等[17]在之前標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出了“很可能的CAA-RI”診斷標(biāo)準(zhǔn),具體如下。⑴年齡≥40 歲。⑵存在≥1 項(xiàng)以下臨床表現(xiàn):頭痛、意識(shí)水平下降、行為改變、局灶性神經(jīng)體征、癲癇(可慢性、急性或亞急性起?。贿@些臨床表現(xiàn)并非直接由急性顱內(nèi)出血引起。⑶MRI 提示單發(fā)或多發(fā)白質(zhì)高信號(hào)病灶,非對(duì)稱(chēng)性并延伸至皮質(zhì)下白質(zhì);非對(duì)稱(chēng)病灶并非既往顱內(nèi)出血所致。⑷存在≥1 處皮質(zhì)或皮質(zhì)下出血性病灶,包括腦出血、腦微出血、皮質(zhì)表面鐵沉積。⑸排除腫瘤、感染及其他病因。其在臨床實(shí)踐中的靈敏度與特異度分別為82%和100%,提出對(duì)于符合“很可能的CAA-RI”診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用免疫抑制治療而避免腦活檢。但是,如果進(jìn)行長(zhǎng)期免疫抑制治療,尤其是在幾周內(nèi)對(duì)經(jīng)驗(yàn)性大劑量糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者,仍應(yīng)進(jìn)行腦活檢以確定診斷[1]。該患者家屬因害怕出現(xiàn)并發(fā)癥拒絕行腦組織活檢,根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn),該患者符合很可能的CAA-RI。
CAA-RI 的治療尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。該病目前的治療方式一般為靜脈給予大劑量甲潑尼龍1 000 mg/d,3~5 d,然后每日口服潑尼松1 mg/kg[13],用藥1~2個(gè)月后潑尼松逐漸減量,小劑量維持1 年以上以防止復(fù)發(fā)。為了減少患者的激素依賴(lài),可添加免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤以及嗎替麥考酚酯,至少1~2 年[13]。經(jīng)免疫抑制治療后50%以上的CAA-RI 患者病情可得到改善,但大多數(shù)患者預(yù)后不良,約60%的患者出現(xiàn)死亡或藥物依賴(lài)[18]。該患者使用激素后癥狀較前緩解,復(fù)查顱腦CT 低密度灶較前無(wú)明顯減少,可能與復(fù)查時(shí)間較短相關(guān),目前仍在隨訪(fǎng)中,現(xiàn)患者生活基本可以自理,反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn),行走較平穩(wěn),尚需注意復(fù)查顱腦MRI,明確治療效果。
本例患者在2 年余前開(kāi)始出現(xiàn)認(rèn)知功能下降,逐漸加重,并出現(xiàn)行走不穩(wěn),顱腦MRT/FLAIR 像可見(jiàn)不對(duì)稱(chēng)分布白質(zhì)高信號(hào),被當(dāng)作普通的白質(zhì)脫髓鞘,未引起重視,導(dǎo)致癥狀逐漸加重,影像學(xué)病灶范圍擴(kuò)大。CAA-RI屬于臨床可治療疾病,國(guó)內(nèi)報(bào)道病例較少,容易在早期誤診。本文旨在提高大家對(duì)該病的認(rèn)識(shí),及早識(shí)別并積極治療,患者病情可能會(huì)得到改善。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明陳彩霞:采集數(shù)據(jù),分析/解釋數(shù)據(jù),起草文章;許楨源:分析/解釋數(shù)據(jù);叢艷彬、吳喜娟:對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱