張忠良 費霖莉 林俊宏

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥一種，是由于絕經(jīng)后婦女雌激素水平急劇下降導(dǎo)致骨組織微結(jié)構(gòu)破壞改變而產(chǎn)生的以骨脆性增加作為主要特征的一種代謝性疾?。?］。PMOP 為骨質(zhì)疏松癥占比最大的一種類型，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生骨折的概率比絕經(jīng)前高3 倍［2］，并引發(fā)各種并發(fā)癥。目前對于PMOP 尚無可安全重建疏松骨質(zhì)的有效措施，西藥治療PMOP 療效確切，但其安全性仍值得關(guān)注。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥歷史悠長，療效明顯，同時不良反應(yīng)少。二至丸是中醫(yī)學(xué)補益肝腎之良方，目前二至丸已被應(yīng)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折，可改善患者的骨密度及臨床疼痛癥狀。本研究通過觀察加味二至丸顆粒對PMOP 患者骨密度及血清各指標(biāo)的影響，探討其可能的治療機制，為PMOP的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者60 例。（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017 年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制訂的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：①髖部或椎體脆性骨折；②DXA測量的中軸骨骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3 骨密度的T值≤-2.5；③骨密度測量符合低骨量（-2.5＜T值＜-1.0）+肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端脆性骨折。符合3 項中1項者可診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019 年版《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（骨痿）中醫(yī)藥診療指南》［3］。肝腎虧虛型：腰膝酸痛、膝軟無力、下肢抽筋、駝背彎腰、頭暈?zāi)垦！⒍Q，舌少苔，脈沉細(xì)或數(shù)。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②DXA 測量的非優(yōu)勢側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3 骨密度T 值≤-2.5；③絕經(jīng)時間≥2 年；④自愿參與。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①因甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、腎上腺疾病、糖尿病、Paget’s 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤或應(yīng)用皮質(zhì)醇等藥物引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；②已知對試驗藥物成分過敏；③近1 年使用過性激素或其他抗骨質(zhì)疏松藥物影響骨代謝；④體質(zhì)弱，伴有嚴(yán)重心肺疾病患者。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各30 例。兩組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)年限、治療前骨密度比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

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1.2 方法 對照組：采用口服碳酸鈣咀嚼片（0.1 g/次，2 次/d），阿法骨化醇軟膠囊（0.5μg/次，1 次/d）抗骨質(zhì)疏松治療，連續(xù)治療12 周。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，加用加味二至丸顆粒，早晚沖服，連續(xù)治療12周。加味二至丸顆粒組成：墨旱蓮12 g，女貞子12 g，山茱萸10 g。同時加強營養(yǎng)、均衡膳食，保證充足的日照，進(jìn)行規(guī)律的運動鍛煉，戒煙，限酒、咖啡及碳酸飲料等。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及隨訪24 周時應(yīng)用DXA 檢測非優(yōu)勢側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度；并于清晨空腹采集血樣，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定骨代謝指標(biāo)，包括骨鈣素（BGP）、25 羥基維生素D［25（OH）D］及β-膠原特殊系列（β-CTX）。治療前及隨訪24 周時進(jìn)行中醫(yī)癥候量化評分［3］：主癥（腰背疼痛）根據(jù)嚴(yán)重程度（無、輕、中、重）分別計0、3、6、9 分；次癥（腰膝酸軟無力、下肢抽筋）根據(jù)嚴(yán)重程度（無、輕、中、重）分別計0、2、4、6 分；次癥（步履艱難、持重困難）根據(jù)嚴(yán)重程度（無、輕、中、重）分別計0、1、2、3 分。治療前、治療12 周及隨訪24 周時清晨空腹采集血樣，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定雌二醇（E2）水平，用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布以計量資料（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以M（Q1，Q3）表示，組內(nèi)比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，組間比較采用Mann-Whitney 檢驗。兩組間治療前后E2 及OPG 水平比較采用重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨密度、骨代謝指標(biāo)及癥候量表評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后骨密度、BGP、PINP、及CTX水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后骨密度、BGP、PINP、及CTX水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

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2.2 兩組患者E2 水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后E2水平比較［（±s），pg/mL］

表3 兩組患者治療前后E2水平比較［（±s），pg/mL］

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

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2.3 兩組患者OPG 水平比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后OPG水平比較［（±s），μg/L］

表4 兩組患者治療前后OPG水平比較［（±s），μg/L］

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

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3 討論

PMOP 患者由于絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降，骨形成與骨吸收均較活躍，骨代謝加快，為一種高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后女性雌激素水平與骨密度和骨代謝水平呈顯著正相關(guān)［4］，骨重建的失衡是PMOP 的主要發(fā)病機制［5］。臨床主要表現(xiàn)為骨折風(fēng)險和骨痛增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至出現(xiàn)死亡。在絕經(jīng)后的婦女中，由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折比中風(fēng)、心肌梗死和乳腺癌加起來更常見［6］。

二至丸源自清《醫(yī)方集解》，由女貞子和墨旱蓮兩味中藥組成，為補益肝腎良方，本研究在二至丸中加味山茱萸，入肝腎經(jīng)，以輔助二至丸補肝腎、強筋骨之功效。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對女貞子進(jìn)行大量研究表明，女貞子可促進(jìn)骨形成、調(diào)控骨代謝，對骨質(zhì)疏松有較好防治作用［7-8］。同時通過對二至丸成分的研究［9-10］發(fā)現(xiàn)，醚萜類、黃酮類物質(zhì)、特女貞苷、紅景天苷和槲皮素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗骨質(zhì)疏松的作用。

骨代謝指標(biāo)中BGP 為骨形成標(biāo)志物，血清中BGP水平能夠直接反映成骨細(xì)胞活性和骨形成情況，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性血清BGP 明顯高于絕經(jīng)后非骨質(zhì)疏松女性［11］。25（OH）D 能調(diào)節(jié)鈣磷吸收而維持正常骨代謝，而當(dāng)25（OH）D 降低時，可引起鈣磷吸收減少而阻礙骨骼骨化，并造成骨量下降［12-13］。β-CTX 為骨吸收的敏感標(biāo)志物，可反映破骨細(xì)胞骨吸收活性，其升高程度與破骨細(xì)胞活性增高的程度相一致［14］。雌激素是內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的類固醇激素，其中E2 活性強，在體內(nèi)起主要作用［15］。雌激素可通過雌激素受體介導(dǎo)直接刺激成骨細(xì)胞分化增殖或抑制破骨細(xì)胞的形成和活性，來促進(jìn)骨形成或抑制骨吸收［16-17］。現(xiàn)代研究表明RANKL-RANK-OPG 軸是雌激素作用于骨骼代謝的中間環(huán)節(jié)，雌激素的作用可引起骨髓干細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達(dá)OPG 增加［18-19］，而OPG 作為一種骨質(zhì)疏松保護(hù)因子，能增加骨小梁骨量，減少破骨細(xì)胞數(shù)，具有抑制骨吸收的功能。

本研究顯示，加味二至丸顆粒在西醫(yī)藥物治療基礎(chǔ)上能有效提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低BGP、β-CTX 及升高25（OH）D，同時升高血清中E2及OPG 水平。其機制可能是加味二至丸顆粒通過增加機體E2 分泌，調(diào)節(jié)RANKL-RANK-OPG 軸的表達(dá)，降低骨高轉(zhuǎn)換率，從而提高骨密度發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用。同樣，鄭紅霞等［20］在研究中也發(fā)現(xiàn)二至丸具有上調(diào)血中E2 含量和靶器官雌激素受體水平的作用，改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥狀。

綜上所述，加味二至丸顆粒在西醫(yī)藥物治療基礎(chǔ)上可有效調(diào)節(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨代謝速率及提高骨密度，升高E2 及OPG 水平。