羅小莉,雷 剛,任全偉,王林林,趙顏俐△

(重慶市中醫(yī)院耳鼻喉科,重慶 400021)

老年性聾是指隨年齡增長聽覺器官衰老和退變而出現(xiàn)的感音神經(jīng)性聽力損失,聽力損失越重的患者認知功能越差,對生活的影響越大[1]。老年性聾發(fā)病機制復(fù)雜,病程和臨床表現(xiàn)各異,相關(guān)影響因素眾多。目前臨床上檢查聽力常用的客觀檢查項目是聽性腦干反應(yīng)(ABR),已有多篇文獻報道ABR主波潛伏期或幅度在老年性聾患者中會隨著年齡增長而改變[2-4]。本文利用腦干聽覺誘發(fā)電位潛伏期數(shù)據(jù)進行meta分析,從聲音信號在聽覺中樞傳遞時間改變的角度進一步證實老年性聾患者聽覺中樞的異常部位,為后續(xù)研究和治療提供參考和線索。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“老年性聾”“聽覺中樞”“聽性腦干反應(yīng)”“presbycusis”“auditory center”“auditory brainstem response”“ABR”為檢索詞,在Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中進行檢索。檢索時間為1983年1月至2023年1月。

1.2 研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究具有明確的納入、排除和分組標(biāo)準(zhǔn);(2)觀察組年齡≥60歲;(3)提供ABR測試參數(shù);(4)有觀察組和對照組腦干聽覺誘發(fā)電位潛伏期樣本量、樣本均值和樣本標(biāo)準(zhǔn)差;(5)在不同刊物上發(fā)表同一結(jié)果則納入樣本量最大的文獻,同一項目多中心研究結(jié)果分別發(fā)表則使用無重復(fù)部分的數(shù)據(jù)。排除動物實驗研究、個案報道、綜述、信函、meta分析、非比較性研究等,以及數(shù)據(jù)質(zhì)量差的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價

所有檢索到的文獻由兩名研究人員(羅小莉、雷剛)系統(tǒng)審查,再由兩名研究人員(任全偉、王林林)對檢索文獻按照全盲標(biāo)準(zhǔn)獨立進行信息提取。提取的信息包括:第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本年齡、樣本量、ABR波(波間)潛伏期均值和標(biāo)準(zhǔn)差、ABR測試參數(shù)等。最終納入文獻由兩名研究人員(羅小莉、趙顏俐)分別使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)獨立評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Stata15.0進行統(tǒng)計分析。對納入文獻進行同質(zhì)性檢驗,若同質(zhì)性較高(I2<50%)[5],采用固定效應(yīng)模型,否則采用隨機效應(yīng)模型。為減小異質(zhì)性對結(jié)果的影響,采用meta回歸模型篩選異質(zhì)性影響因素,再行亞組分析,計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。為了減少各研究樣本間構(gòu)成的差異,對部分納入研究的分組數(shù)據(jù)進行合并,合并公式:

n=∑ni

(1)

m=(∑mini)/n

(2)

(3)

n、m、s分別為合并的樣本量、均值、標(biāo)準(zhǔn)差,ni、mi、si分別為分組樣本量、均值、標(biāo)準(zhǔn)差。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果、文獻基本信息及質(zhì)量評價

檢索文獻共計241篇,在剔重和篩選后,最終納入13篇[2-4,6-15]文獻,均為回顧性病例對照研究,患者共計933例,其中觀察組556例,對照組377例。文獻篩選流程,見圖1。納入研究基本特征,見表1。部分文獻未給出納入、排除、分組標(biāo)準(zhǔn)和完整的ABR測試參數(shù),但為了減少發(fā)表偏倚,仍然納入。納入文獻中有8項數(shù)據(jù)來源于3篇[4,7,12]文獻,2篇[4,12]分別包含3項數(shù)據(jù),1篇[4]包含2項數(shù)據(jù),8項數(shù)據(jù)未給出完整的ABR潛伏期,8項數(shù)據(jù)因文獻未提供均值與標(biāo)準(zhǔn)差,在聯(lián)系文獻通信作者或第一作者后仍無法得到確切數(shù)值的情況下,利用亞組中位數(shù)、樣本量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差計算出該變量的均值與標(biāo)準(zhǔn)差,見表2、3。文獻的質(zhì)量評價見表4。

表1 納入研究的基本特征

表2 觀察組與對照組ABR波潛伏期比較(ms)

表3 觀察組與對照組ABR波間潛伏期比較(ms)

表4 文獻質(zhì)量評價(分)

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 異質(zhì)性分析和發(fā)表偏倚檢驗

各波型(波間)潛伏期I2>50%,異質(zhì)性程度較高,見表5。假設(shè)人種、觀察組和對照組年齡差、刺激信號程度是異質(zhì)性因素,用其作回歸分析,僅發(fā)現(xiàn)年齡差可能是Ⅰ波的異質(zhì)性因素,人種、刺激信號強度可能是Ⅲ～Ⅴ波的異質(zhì)性因素。按年齡差是否<5歲將研究人群分為同齡人亞組、非同齡人亞組,對Ⅰ波行亞組異質(zhì)性檢驗。按膚色將研究人群分為黃種人亞組、非黃種人亞組,按刺激信號強度大小將研究人群分為低強度亞組、中強度亞組、高強度亞組,分別對Ⅲ～Ⅴ波間行亞組異質(zhì)性檢驗。結(jié)果表明:Ⅰ波非同齡人亞組異質(zhì)性程度較高,Ⅲ～Ⅴ波間黃種人和非黃種人亞組、高強度亞組異質(zhì)性較高,見表5。表明年齡差、人種、刺激信號強度是異質(zhì)性因素的理由不充分,無法采用相同模型計算亞組效應(yīng)量,因此本文不進行亞組分析?？紤]到老年性聾患者聲音信號在聽覺中樞中傳遞速度的改變機制可能和對照組人群年齡有關(guān),因此本文將研究人群分為同齡人亞組和非同齡人亞組分別進行meta分析。

表5 異質(zhì)性和meta回歸分析

采用減補法檢測發(fā)表偏倚,除Ⅰ～Ⅲ波間外,其余各波型潛伏期均無發(fā)表偏倚,Ⅰ～Ⅲ波間雖然有一些發(fā)表性偏倚,但不改變統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。

2.3 meta分析結(jié)果

同齡人亞組分析:觀察組老年性聾患者與對照組Ⅰ波和Ⅴ波潛伏期、Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),Ⅲ波、Ⅰ～Ⅲ波間及Ⅰ～Ⅴ波間潛伏期無明顯差異(P>0.05),見表6。觀察組和對照組Ⅲ～Ⅴ波間、Ⅰ波潛伏期均值差異之和分別占Ⅴ波的65.3%、15.4%,推測Ⅴ波潛伏期的差異主要來源于Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期的增加,其次是Ⅰ波潛伏期的增加。非同齡人亞組分析:觀察組老年性聾患者與對照組Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波、Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表7。觀察組和對照組Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波、Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ波間潛伏期均值差異之和分別為1.82、1.92、2.61、-0.21、0.14、0.49 ms,觀察組和對照組Ⅰ波潛伏期均值差異之和占Ⅴ波的69.7%,推測Ⅴ波潛伏期的差異主要來源于Ⅰ波潛伏期的增加。

表7 非同齡人亞組meta分析結(jié)果

對各年齡段數(shù)據(jù)作對比,結(jié)果表明:60～<70歲老年性聾患者和50～<60歲患者的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.403、0.662、0.371 ms,P=0.022、0.029、0.022),觀察組和對照組的Ⅰ波潛伏期均值差異之和為Ⅴ波的82.0%;70～80歲老年性聾患者和60～<70歲患者之間無明顯差異。提示年齡增加可能會增加Ⅰ波潛伏期,但這種效應(yīng)似乎會隨著年齡增加而減弱。

聽力損失程度似乎也與ABR波(波間)潛伏期相關(guān)。ROSENHALL等[12]的數(shù)據(jù)表明:高頻聽力損失下,聽閾為65～80 dB的患者較45～60 dB的患者Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期明顯增加,Ⅰ波潛伏期均值差異之和是Ⅴ波的83.0%;聽閾85 dB以上的患者與65～80 dB的患者比較亦有同樣的結(jié)果,Ⅰ波潛伏期均值差異之和是Ⅴ波的82.0%。OKU等[4]的數(shù)據(jù)表明,平均聽閾24.9 dB的老年人較平均聽閾13.1 dB的老年人Ⅰ波潛伏期明顯增加。OTTAVIANI等[8]的數(shù)據(jù)也表明:Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期均值隨平均聽閾增加而增加,但沒有給出相關(guān)樣本量,無法檢驗差異的顯著性。以上結(jié)果提示聽力損失程度可能會影響老年性聾患者Ⅰ波潛伏期,進而改變聲音信號在聽覺中樞中的傳遞時間。

3 討 論

隨著生活、環(huán)境、醫(yī)療水平的提高,全球老齡人口逐年增加,隨之老年性聾患者數(shù)量逐步增加,部分老年認知功能障礙患者的發(fā)病因素與聽力障礙有關(guān),估計影響高達40%的65歲以上人群及75%的80歲以上人群[16]。老年認知功能障礙目前還沒有明確的治療方法,而老年性聾目前有許多有效的干預(yù)措施,如助聽設(shè)備、藥物、改變生活習(xí)慣等[17]。ABR是一種非侵入性的客觀聽力常規(guī)檢查方法,潛伏期比較穩(wěn)定,是老年性聾早期診斷常用的方法,發(fā)生變化時提示可能存在病理因素、占位性病變或突觸傳遞受阻[18]。本文利用ABR潛伏期數(shù)據(jù)進行meta分析,從聲音信號在聽覺中樞傳遞時間改變的角度分析老年性聾患者聽覺中樞的異常部位,為早期治療和后續(xù)研究提供參考和線索。

本文納入的13篇[2-4,6-15]文獻異質(zhì)性程度較高,但異質(zhì)性主要來源于統(tǒng)計方法,而不是臨床或方法學(xué),根據(jù)異質(zhì)性程度高低采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型計算效應(yīng)量。漏選小樣本和陰性結(jié)果文獻雖然可能帶來發(fā)表偏倚,但發(fā)表偏倚較輕微,不影響統(tǒng)計分析結(jié)果。各波型(波間)異質(zhì)性程度較高,meta回歸和亞組異質(zhì)性分析未能找出異質(zhì)性因素,因此采用隨機效應(yīng)模型。部分文獻的結(jié)果和meta分析結(jié)果雖然不一致,但能找到可能的原因。因此,本文進行meta分析是可行的,最終結(jié)果基本可靠。

本文meta分析結(jié)果提示:與非同齡人對比,老年性聾患者Ⅰ波潛伏期延長是聲音信號在聽覺中樞中傳遞時間延長的主要因素;與同齡人對比,老年性聾患者Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期延長是聲音信號在聽覺中樞中傳遞時間延長的主要因素,其次是Ⅰ波。根據(jù)病理、生理實驗提供的依據(jù),通常認為ABR的Ⅰ波來源于耳蝸、Ⅲ～Ⅴ波來源于丘系外核至下丘[19]。耳蝸螺旋動脈是內(nèi)耳供血的唯一動脈,老年鼠族耳蝸動脈中可以見到明顯減少的血管數(shù)量、血管面積及管腔大小[20-21]。耳蝸螺旋動脈上細胞間的通訊依賴于細胞間縫隙連接,內(nèi)皮細胞中的Cx43縫隙連接蛋白對血管的舒縮有重要影響[22]。動物實驗表明,D-半乳糖模擬老年性聾小鼠耳蝸螺旋動脈血管中Cx43蛋白表達明顯下降,衰老標(biāo)志物增加,與聽覺腦干電位ABR閾值呈負相關(guān),Ⅰ波峰值振幅明顯降低,潛伏期明顯延長[23-24]。推測老年鼠耳蝸血供不足造成耳蝸受損,延緩聲音信號傳遞。丘系外核接受低位核團的輸入投射,并向下丘發(fā)出上行輸出投射,對聽覺信號的上行傳導(dǎo)和加工有重要作用[25]。下丘是聽覺上行通路的重要中轉(zhuǎn)站,接受并整合來自低位核團的興奮性輸入和抑制性輸入[26]。CHEN等[27]的研究中老年組大鼠下丘神經(jīng)元數(shù)目減少,并有Ⅲ、Ⅴ波潛伏期的延長,且波形分化差。但目前研究尚未發(fā)現(xiàn)同齡老年Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期延長和丘系外側(cè)-下丘改變相關(guān)聯(lián)的動物實驗文獻,這可以作為下步研究方向。

本研究納入文獻的研究結(jié)果和meta分析結(jié)果有一些不同,差異可能與老年人合并多種疾病、排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量有關(guān)。孫永柱等[6]研究中的觀察組Ⅲ、Ⅴ波、Ⅰ～Ⅲ波間潛伏期與對照組有明顯差異,可能和較大的刺激信號強度(110 dB)及觀察組中有高血壓、高血脂、糖尿病、頸椎病患者進一步增加了Ⅰ波潛伏期有關(guān)。KONRAD-MARTIN等[3]的結(jié)論中觀察組Ⅲ～Ⅴ波潛伏期與對照組無明顯差異,觀察組Ⅲ波潛伏期與對照組有明顯差異,可能和更加嚴格的樣本排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。OTTAVIANI等[8]、HARKINS[11]、LENZI等[14]、VAN YPER等[13]的觀察組Ⅴ波潛伏期與對照組無明顯差異,可能和較低的刺激信號強度有關(guān)(70、70、50、65 dB)。ROSENHALL等[12]研究中的觀察組Ⅰ～Ⅴ波間潛伏期與對照組有明顯差異,可能和較大的樣本量減少了效應(yīng)值誤差有關(guān),同時和較高的重復(fù)刺激率(25次/s)有關(guān)。在高頻聽力損失下,聽閾為65～80 dB患者比45～60 dB患者、聽閾85 dB以上患者比65～80 dB患者的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期明顯增加,且Ⅰ波潛伏期均值差異之和分別是Ⅴ波的83.0%與82.0%,Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期均值隨平均聽閾增加而增加,因未給出相關(guān)樣本量而無法檢驗差異的顯著性。

綜上所述,本文證實了年齡相關(guān)性聾患者Ⅰ波、非年齡相關(guān)性聾患者Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期明顯延長,并推測Ⅰ波、Ⅲ～Ⅴ波間潛伏期延長分別主要由耳蝸、丘系外核至下丘病變引起,改善耳蝸供血、丘系外核至下丘功能可能分別是改善年齡相關(guān)性聾、非年齡相關(guān)性聾患者聲音信號在聽覺中樞傳遞速度的途徑之一。由于本文僅對ABR波潛伏期進行分析,同時樣本及其構(gòu)成、測試參數(shù)、信息完整程度不盡一致,樣本分組不夠精細,部分文獻年代較久遠,特別是對照組和觀察組劃分依據(jù)不一致,因此分析結(jié)果可能存在一定的片面性和偏差。同時,未能找出各文獻數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性因素,難以行相關(guān)亞組分析,因此分析結(jié)果不夠精準(zhǔn)。另外,涉及老年性聾病理生理的人群試驗觀察文獻較少,相關(guān)動物實驗研究得出的病理生理有關(guān)結(jié)論是否適用于人群難下定論,對本文結(jié)論的支持不夠充分。目前尚缺乏改善耳蝸供血、丘系外核至下丘功能治療老年性聾療效的數(shù)據(jù)支持。因此,需要更多標(biāo)準(zhǔn)化的多中心人群研究和病例觀察進一步證實本文結(jié)論。