昌亮亮,王 杰,胡代星,蔣 立,唐 偉,羅生軍△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺甲狀腺外科,重慶 400010)

泌尿系結(jié)石簡(jiǎn)稱尿石癥或尿路結(jié)石,是泌尿外科常見(jiàn)疾病。既往研究顯示,中國(guó)成年人約1/17有泌尿系結(jié)石,男性的終生結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)約為12%,女性約為6%[1]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)是一種相對(duì)常見(jiàn)的影響人體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的內(nèi)分泌疾病,國(guó)內(nèi)尚缺乏PHPT具體發(fā)病率相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù),歐美國(guó)家普通人群中總體發(fā)病率為1/1 000～4/1 000[2]。甲狀旁腺腺瘤占PHPT的80%以上,而甲狀旁腺增生和腺癌較為罕見(jiàn)[3]。此外,該疾病目前已成為第三大內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,是慢性高鈣血癥的主要原因,對(duì)骨骼、心血管和腎臟多個(gè)系統(tǒng)功能有長(zhǎng)期影響。PHPT常引起甲狀旁腺激素(PTH)水平升高,導(dǎo)致鈣磷代謝異常,從而引起高尿鈣,高尿鈣與尿石癥風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn),泌尿系結(jié)石患者中PHPT的患病率為2%～8%,相比之下,PHPT患者7%～50%合并泌尿系結(jié)石[4-6]。然而,PHPT與泌尿系結(jié)石之間的精確關(guān)系仍然不清楚。本研究回顧性分析經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的PHPT患者的臨床資料,探討PHPT伴或不伴泌尿系結(jié)石的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011-2020年在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的99例PHPT患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床診斷為PHPT;(2)行甲狀旁腺切除術(shù),并有手術(shù)病理結(jié)果支持。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不完整;(2)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn);(3)嚴(yán)重心腦血管疾病不能耐受手術(shù);(4)拒絕手術(shù)治療。所有患者經(jīng)明確診斷后行甲狀旁腺切除術(shù),術(shù)后經(jīng)病理結(jié)果證實(shí),并進(jìn)行術(shù)后隨訪。所有患者均被告知病情,本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-K255)。

1.2 方法

回顧性分析PHPT患者的首診原因及臨床特點(diǎn),根據(jù)患者既往是否有結(jié)石病史及入院結(jié)石評(píng)估分為PHPT結(jié)石組(62例)及PHPT無(wú)結(jié)石組(37例)。收集患者病理結(jié)果、年齡、BMI、術(shù)前全段PTH、血清鈣、血清磷、血清堿性磷酸酶、24 h尿鈣等指標(biāo),甲狀旁腺切除術(shù)后復(fù)查血清PTH及血清鈣。血清標(biāo)本采用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行分析。對(duì)PHPT結(jié)石組患者進(jìn)行門(mén)診及電話隨訪,共47例獲得隨訪資料,隨訪截止時(shí)間為2022年3月30日。根據(jù)患者是否有結(jié)石復(fù)發(fā)分為結(jié)石復(fù)發(fā)組(11例)與結(jié)石未復(fù)發(fā)組(36例),并收集所有研究對(duì)象的臨床資料。復(fù)發(fā)的結(jié)石活動(dòng)定義為在任何后續(xù)放射學(xué)檢查中觀察到的新發(fā)泌尿系結(jié)石。高尿鈣癥被定義為正常飲食下男性>7.5 mmol(300 mg)/24 h,女性>6.25 mmol(250 mg)/24 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 首診原因及臨床表現(xiàn)

99例患者中20例因血清鈣、血清PTH檢查結(jié)果異常而入院,26例以首次或反復(fù)發(fā)作的尿路結(jié)石入院評(píng)估甲狀旁腺情況,24例因彩超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺占位入院,11例由于口干、多飲、乏力、視物模糊、腹痛等泌尿系統(tǒng)外表現(xiàn)入院,12例因骨痛、骨折術(shù)后入院,6例從內(nèi)分泌內(nèi)科轉(zhuǎn)入。

2.2 病理特點(diǎn)

兩組甲狀旁腺增生及甲狀旁腺腺瘤所占的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組病理特點(diǎn)比較[n(%)]

2.3 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床指標(biāo)比較

PHPT結(jié)石組患者血清鈣、PTH、24 h尿鈣水平及高尿鈣比例明顯高于PHPT無(wú)結(jié)石組,血清磷水平明顯低于PHPT無(wú)結(jié)石組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。二元logistic回歸分析顯示,24 h尿鈣和血清磷是PHPT患者形成結(jié)石的影響因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

表2 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量特點(diǎn)

表3 二元logistic回歸分析PHPT伴泌尿系結(jié)石的影響因素

2.4 手術(shù)前后生化指標(biāo)比較

99例患者經(jīng)過(guò)甲狀旁腺切除術(shù)治療后血清PTH、血清鈣水平均降至正常水平,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 99例PHPT患者手術(shù)前后生化指標(biāo)比較

2.5 結(jié)石成分分析

PHPT結(jié)石組患者中因泌尿系結(jié)石既往行結(jié)石手術(shù)治療36例,在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院有結(jié)石手術(shù)史并獲得手術(shù)后結(jié)石成分分析25例,其中單純草酸鈣結(jié)石4例(16%),單純磷酸鈣結(jié)石1例(4%),草酸和磷酸鈣混合型結(jié)石18例(72%),無(wú)水尿酸和草酸鈣混合型結(jié)石2例(8%),所有結(jié)石成分中含鈣結(jié)石高達(dá)100%。

2.6 術(shù)后隨訪

甲狀旁腺切除術(shù)后結(jié)石患者隨訪結(jié)果為47例患者中有11例復(fù)發(fā)(23.4%),36例患者無(wú)結(jié)石復(fù)發(fā)(76.6%)。結(jié)石復(fù)發(fā)患者年齡明顯低于結(jié)石未復(fù)發(fā)組(P=0.003),其余臨床資料無(wú)明顯差異(P>0.05),見(jiàn)表5。

表5 結(jié)石復(fù)發(fā)組與結(jié)石未復(fù)發(fā)組臨床特點(diǎn)

3 討 論

PHPT患者在臨床上最常見(jiàn)的表現(xiàn)是腎結(jié)石及骨骼系統(tǒng)功能障礙[7]。本研究發(fā)現(xiàn),PHPT患者臨床表現(xiàn)各異,除因常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清鈣、血清PTH結(jié)果異常但無(wú)明顯臨床癥狀的患者之外,以泌尿系結(jié)石為主要表現(xiàn)的患者比例最高,同時(shí)患者也可表現(xiàn)為骨痛、骨折、骨關(guān)節(jié)畸形等骨骼系統(tǒng)癥狀,口干、多飲、乏力、視物模糊、腹痛等。由此可見(jiàn),PHPT是一種能導(dǎo)致全身多器官內(nèi)分泌代謝紊亂的疾病,因其發(fā)病的隱匿性和多樣性使其在發(fā)病初期容易被漏診和誤診。本研究獲得的病理結(jié)果中增生20例(20.2%),腺瘤79例(79.8%),無(wú)甲狀旁腺腺癌患者。這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似,增生型國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道占8%～18%,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道占10%～15%;腺瘤型國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道占78%～92%,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道占80%～85%[8]。但研究結(jié)果顯示甲狀旁腺病理類(lèi)型比例在伴或不伴泌尿系結(jié)石中無(wú)明顯差異,提示尚不能通過(guò)臨床表現(xiàn)去判斷其病理類(lèi)型。

本研究發(fā)現(xiàn),PHPT患者尿路結(jié)石的發(fā)生率為62.6%,與非結(jié)石患者相比,結(jié)石患者存在更高的PTH、血清鈣、24 h尿鈣水平,更低的血清磷水平,這與相關(guān)臨床研究結(jié)果相似[5,9-10]。這是由于PHPT患者甲狀旁腺腺體自身發(fā)生病變長(zhǎng)期分泌過(guò)量PTH,使骨質(zhì)脫鈣、鈣在遠(yuǎn)端腎小管的重吸收增加,對(duì)無(wú)機(jī)磷重吸收減少,并刺激腎臟增加25-維生素D產(chǎn)生,進(jìn)而增加腸道對(duì)鈣的重吸收,引起高鈣低磷血癥。對(duì)泌尿系統(tǒng)而言,當(dāng)血鈣濃度超過(guò)腎小管重吸收的閾值時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)鈣鹽沉著導(dǎo)致高鈣尿癥,逐漸發(fā)展可能會(huì)出現(xiàn)反復(fù)尿路結(jié)石。此外,筆者發(fā)現(xiàn)較高的24 h尿鈣及較低的血清磷水平可能是PHPT患者形成結(jié)石的影響因素。因此,這些臨床觀察指標(biāo)強(qiáng)調(diào)了甲狀旁腺疾病對(duì)泌尿系結(jié)石患者的潛在影響。

結(jié)石的成分和形態(tài)分析通常有助于病因診斷,本研究一共獲得了25份結(jié)石成分分析結(jié)果,所有結(jié)石均為含鈣結(jié)石,其中含有草酸鈣結(jié)石的患者占96%,含有磷酸鈣結(jié)石的患者占76%。草酸鈣結(jié)石是最常見(jiàn)的泌尿系結(jié)石類(lèi)型,超過(guò)79%的泌尿系結(jié)石由鈣鹽(草酸鈣或磷酸鈣)組成[11]。有相關(guān)研究表明,當(dāng)結(jié)石核心中磷酸鈣含量較高時(shí)更容易復(fù)發(fā),其可能為甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的結(jié)石[5,12]。此外,BOUZIDI等[13]研究發(fā)現(xiàn),與非PHPT或特發(fā)性高尿鈣癥患者相比,PHPT患者更易發(fā)生磷酸鈣結(jié)石,其發(fā)生率是非PHPT患者的7倍,是特發(fā)性高鈣尿癥患者的3倍。因此,對(duì)于結(jié)石成分分析結(jié)果顯示含有磷酸鈣結(jié)石時(shí),應(yīng)該重視結(jié)石病因篩查。

泌尿系結(jié)石是由人體代謝產(chǎn)物組成,現(xiàn)已有眾多研究證明泌尿系結(jié)石與代謝性因素關(guān)系密切。一項(xiàng)流行病學(xué)研究[14]發(fā)現(xiàn),代謝異常在腎結(jié)石患者中占有很大比例,其中以低枸櫞酸尿癥(60%)、高尿鈣癥(40.8%)、高草酸尿癥(24.2%)、高尿酸尿癥(16.5%)、高尿酸血癥(13.5%)常見(jiàn)。在草酸鈣結(jié)石患者中高鈣尿癥是最常見(jiàn)的代謝紊亂,占30%～60%,因此高鈣尿癥被認(rèn)為是結(jié)石的致病因素之一[5]。根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(EAU)和加拿大泌尿外科協(xié)會(huì)(CUA)腎結(jié)石指南[15-16],針對(duì)不斷形成新結(jié)石的高?；颊?建議進(jìn)行深入的代謝評(píng)估、結(jié)石成分分析和基于結(jié)石成分的特定預(yù)防措施,以指導(dǎo)結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防。參照美國(guó)內(nèi)分泌外科學(xué)會(huì)相關(guān)指南[17],針對(duì)PHPT這一代謝性疾病,對(duì)于有癥狀或并發(fā)癥的PHPT患者,在無(wú)手術(shù)禁忌情況下均應(yīng)首選甲狀旁腺切除術(shù)。既往研究[18-19]表明,甲狀旁腺切除術(shù)是治療原發(fā)性疾病的有效方法,可以長(zhǎng)期降低腎結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)治療可以為患者帶來(lái)諸多益處,包括減輕高鈣血癥相關(guān)臨床癥狀、改善患者腎功能,此外還可以帶來(lái)骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等諸多方面的潛在獲益[20]。

尿路結(jié)石的徹底治療比較困難,普通人群體內(nèi)結(jié)石經(jīng)治療清除后5～10年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%,10年以上復(fù)發(fā)率可達(dá)75%[21-22]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,PHPT合并結(jié)石患者在甲狀旁腺切除術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)率為0～30%[23]。本研究顯示,術(shù)后血清鈣及PTH已經(jīng)恢復(fù)正常,結(jié)石復(fù)發(fā)率為23.4%,這與普通結(jié)石復(fù)發(fā)率相比明顯降低。說(shuō)明針對(duì)PHPT伴結(jié)石的患者,手術(shù)是治療PHPT的有效方法,同時(shí)也能一定程度的消除泌尿系結(jié)石形成的條件。有學(xué)者[23-24]通過(guò)回顧性分析被診斷為PHPT的尿路結(jié)石患者,發(fā)現(xiàn)近25%接受甲狀旁腺切除術(shù)的PHPT患者盡管術(shù)后生化指標(biāo)恢復(fù)正常,但仍有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石,這與本研究結(jié)果相似。既往有研究試圖解釋甲狀旁腺切除術(shù)成功后腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加的原因,一種假說(shuō)是持續(xù)性高尿鈣[25],盡管手術(shù)后血清鈣、離子鈣和磷水平恢復(fù)正常,但尿鈣水平持續(xù)升高。另一種可能是甲狀旁腺切除術(shù)后存在其他尿液代謝紊亂,如尿量較少、高尿pH、低尿檸檬酸、高尿磷、高尿草酸鹽和高尿鈉可能持續(xù)存在[9],從而導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)。因此,長(zhǎng)期的特發(fā)性尿液代謝紊亂可能是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥術(shù)后導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)的原因。此外,本研究結(jié)果顯示,結(jié)石復(fù)發(fā)患者相比未復(fù)發(fā)患者更年輕。在一些研究中,曾發(fā)現(xiàn)年齡、男性、高BMI被認(rèn)為是PHPT患者結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[23]。但在本研究中未發(fā)現(xiàn)性別和BMI與結(jié)石復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。因此,對(duì)于較年輕的PHPT伴結(jié)石患者,可能需要密切監(jiān)測(cè)甲狀旁腺切除術(shù)成功后結(jié)石復(fù)發(fā)的情況。當(dāng)然,泌尿系結(jié)石作為一種全身系統(tǒng)性疾病,至少與大量潛在危險(xiǎn)因素是相關(guān)的,本研究也證明:尿鈣升高是泌尿系結(jié)石形成的一個(gè)促成因素,但并不是PHPT患者發(fā)生尿路結(jié)石的唯一機(jī)制[10]。

本研究的局限性在于為單中心、小樣本回顧性研究,并非所有患者都能獲得完整的臨床指標(biāo),尤其是實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,限制了在臨床數(shù)據(jù)分析中可納入的患者數(shù)量,有待于進(jìn)一步展開(kāi)大數(shù)據(jù)臨床研究。

綜上所述,血清PTH、血清鈣、尿鈣水平升高可增加PHPT患者泌尿系結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn),甲狀旁腺切除術(shù)有助于降低PHPT患者的結(jié)石復(fù)發(fā)率。