劉曉潔,楊靜薇,彭 紅,葉 虹△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/重慶市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心,重慶 400013;2.重慶市生殖與遺傳研究所,重慶 400013)

甲狀腺功能減退(以下簡稱“甲減”)是由于甲狀腺激素(TH)分泌缺乏或作用缺陷所導(dǎo)致的一種全身低代謝綜合征,是目前最常見的甲狀腺疾病,以女性多見。大量研究報道了妊娠期甲減對胎兒及新生兒均有不良影響,如死胎、流產(chǎn)、胎盤早剝、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重兒及早產(chǎn)兒發(fā)生率增加,少數(shù)還可引起新生兒甲狀腺功能亢進或減退,重者可危及生命或造成神經(jīng)、心理、體格、智力發(fā)育異常[1-4]。2018年公布的中國育齡夫婦中不孕不育癥的發(fā)病率為25%,借助輔助生殖手段幫助妊娠的育齡夫婦也在逐年增加[5]。女性的不孕不育又與生殖-內(nèi)分泌軸息息相關(guān),且已證實甲減與女性不孕不育相關(guān),體現(xiàn)在生殖調(diào)節(jié)的各個階段[6]。促甲狀腺激素(TSH)在胎兒的生長和神經(jīng)發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用,這取決于從妊娠早期開始母體TH的充足供應(yīng)[7]。故母體TH、抗甲狀腺抗體水平對胎兒大腦及全身發(fā)育均有極大的影響。但針對甲減人群的新生兒TSH研究卻鮮少有報道。本文研究患有甲減的不孕癥女性在輔助生殖助孕中的助孕結(jié)局和新生兒TSH水平,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年6月至2022年12月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心行輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕,并在首個新鮮移植周期獲得單胎活產(chǎn)的6 279例女性患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20～45歲;(2)BMI 18～28 kg/m2;(3)無糖尿病、高血壓等其他內(nèi)分泌疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(PGT)的不孕癥患者;(2)促排卵采取微刺激/自然周期或黃體期促排卵方案者。共251例助孕女性患者在體外受精期間確診甲減(診斷參照《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》),將其中在本院新生兒篩查中心完成新生兒TSH篩查的108例患者設(shè)為甲減組。通過傾向評分匹配(PSM)統(tǒng)計方法,按照上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)匹配同期ART助孕無甲減的患者設(shè)為對照組,共539例。本研究符合《赫爾辛基宣言》關(guān)于醫(yī)學(xué)研究的基本原則,并獲得本院生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會審批[倫審(研)2022-RGI-13號]。

1.2 方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1控制性促排卵

所有ART助孕患者由本中心高年資醫(yī)師根據(jù)患者年齡、卵巢功能及BMI綜合評估后個性化制訂促排卵方案。方案主要包含:(1)促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑方案。從黃體中期開始用GnRH-a(德國Ferring GmbH公司)0.1 mg/d或0.05 mg/d,14～21 d,垂體下調(diào)。降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn):孕酮(P)<0.9 ng/mL,雌二醇(E2)<30 pg/mL,黃體生成素(LH)<5 mIU/mL;然后通過皮下注射促性腺激素(Gn)誘導(dǎo)排卵,劑量為75～300 IU/d。(2)GnRH拮抗劑方案。從月經(jīng)周期的第2～4天開始,當(dāng)兩個卵巢的竇卵泡直徑小于0.5 cm,子宮內(nèi)膜厚度小于0.5 cm時,注射75～300 IU Gn以啟動促排,滿足:①至少有1個卵泡大于14 mm;②血清雌激素水平>600 pg/mL;③血清LH水平>10 IU/L給予GnRH-ant(瑞士默克雪蘭諾公司)0.25～0.50 mg/d直至扳機。所有患者都通過經(jīng)陰道超聲和血液標(biāo)本觀察卵泡生長情況。當(dāng)2個或更多的優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)到18 mm時,注射250 μg重組人絨毛膜促性腺激素(rhCG,意大利默克雪蘭諾公司)進行扳機。扳機后36～38 h進行經(jīng)陰道排卵。

1.2.1.2胚胎培養(yǎng)及移植

所有胚胎均在Time Lapse時差培養(yǎng)箱中培養(yǎng)觀察,自取卵后開始黃體支持,陰道用黃體酮凝膠90 mg/d或軟膠囊0.2 g,每天3次,同時口服補充地屈孕酮片20 mg/d,取卵后第3天返院進行新鮮周期胚胎移植手術(shù)。

甲減組患者給予左旋甲狀腺素片(商品名:優(yōu)甲樂,德國默克公司),起始劑量25～50μg,根據(jù)每2～4周復(fù)測TSH及游離甲狀腺素水平調(diào)整藥物劑量,直至TSH達(dá)到正常水平,持續(xù)用藥隨訪至分娩后。對照組常規(guī)孕檢及產(chǎn)后隨訪。

1.2.2觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo):新生兒足跟血TSH水平;次要觀察指標(biāo):獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、2PN受精率、可移植胚胎數(shù)、孕周、分娩方式、新生兒性別、出生體重及身長。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

本研究共納入647例單胎活產(chǎn)且有新生兒結(jié)局的ART助孕患者,其中甲減組108例,PSM配對同期單胎活產(chǎn)的ART助孕無甲減的患者539例(對照組)。研究對象納入流程圖,見圖1。兩組年齡、不孕年限、BMI、血清AMH、不孕類型、Gn總量及竇卵泡數(shù)無明顯差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 研究對象納入流程圖

2.2 兩組體外受精助孕結(jié)局比較

兩組獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、2PN受精率及可移植胚胎數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組體外受精助孕結(jié)局比較

2.3 兩組新生兒結(jié)局比較

甲減組孕周和新生兒出生體重均小于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組分娩方式、新生兒性別、出生身長及新生兒TSH比較,差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05),見表3。甲減組有2例新生兒發(fā)生甲減,對照組有6例新生兒發(fā)生甲減。

表3 兩組新生兒結(jié)局比較

3 討 論

甲狀腺激素參與調(diào)節(jié)女性生殖的各個階段,從卵泡發(fā)育成熟到卵子排出,再到授精、著床、繼續(xù)妊娠直至足月分娩。甲狀腺激素與卵泡刺激素(FSH)協(xié)同作用,對顆粒細(xì)胞的分化和功能產(chǎn)生刺激作用,從而參與了排卵和隨后的黃體形成。近期有研究表明,孕前3個月的TSH水平與輔助生殖助孕的臨床妊娠率無明顯相關(guān)性[8]。一項病例對照研究納入了137例接受左旋甲狀腺素治療的甲減婦女和274例年齡匹配的甲狀腺功能正常對照,結(jié)果表明接受充分治療的甲減與輔助生殖助孕后的著床率、臨床妊娠率或活產(chǎn)率無關(guān)[9]。但也有證據(jù)表明,接受輔助生殖技術(shù)的亞臨床性甲減女性可能受益于甲狀腺素(TH)的補充治療[10]。本研究經(jīng)PSM匹配,排除了年齡、BMI、AMH、不孕類型等影響因素后,兩組獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、2PN受精率及可移植胚胎數(shù)無明顯差異。這與之前報道一致,均說明通過充分有效的治療,甲減女性具有同甲狀腺功能正常女性一樣的輔助生殖助孕結(jié)局。

胚胎甲狀腺在妊娠10～11周產(chǎn)生少量TH,約在妊娠20周時,胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能成熟后,胎兒產(chǎn)生的TH才會增加。胎兒的甲狀腺功能在孕12周才開始集中碘合成甲狀腺素,故整個孕期胎兒的甲狀腺素合成都依賴母體的甲狀腺功能[1]。從妊娠早期開始,胚胎和胎兒的發(fā)育過程都需要TH,其在骨、骨骼肌及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中可促進蛋白質(zhì)合成,參與胎兒及新生兒的生長發(fā)育。本研究發(fā)現(xiàn),甲減組女性ART后代的孕周及出生體重較對照組低,但兩組分娩方式、新生兒性別及出生身長無明顯差異。既往研究報道,早產(chǎn)是甲減孕婦的妊娠并發(fā)癥之一[11-13]。還有報道指出,孕婦甲減和亞臨床性甲減與流產(chǎn)、早產(chǎn)和兒童認(rèn)知能力評估評分較低有關(guān)[14]。而在一個橫跨10年樣本量8 413例的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),甲減患者TSH>4 mIU/L與低出生體重的相對危險度增加有關(guān)[15]。但也有研究報道,甲減孕婦與新生兒低體重?zé)o明顯相關(guān)性[16]。本研究結(jié)果顯示,甲減組孕婦的新生兒出生體重低于正常甲狀腺功能孕婦,這也與孕周息息相關(guān)。2021年的一項meta分析報道,正常高值TSH組與正常低值TSH組對比,臨床妊娠率、活產(chǎn)率、新生兒出生體重及胎齡相似[17],不過該meta分析的研究對象是正常甲狀腺功能人群,分為TSH>2.5 mIU/L組和TSH≤2.5 mIU/L組,與本研究納入人群并不一致。本文的新穎點在于探究甲狀腺功能異常的孕婦對其新生兒甲狀腺功能的影響。已有文獻(xiàn)報道,孕婦TH在整個孕期可通過胎盤屏障,TSH受體抗體從妊娠中期通過胎盤屏障,這可能會引起胎兒或新生兒短暫性甲狀腺功能亢進或減退[18]。但甲減孕婦中研究新生兒TSH的報道卻很少。

一項來自中國15 615例新生兒的研究發(fā)現(xiàn),新生兒先天性甲減的發(fā)生率與胎齡和出生體重有關(guān)[19]。另一項研究報道顯示,胎齡及母親妊娠合并甲減是早產(chǎn)兒發(fā)生高TSH血癥的危險因素,且母親妊娠合并甲減亦是足月兒發(fā)生高TSH血癥的危險因素[20]。本研究收集了108例甲減女性患者的新生兒TSH,結(jié)果顯示甲減組和對照組無明顯差異。分析新生兒TSH未受到影響的可能的原因:(1)ART助孕中發(fā)現(xiàn)甲減的女性,孕前就開始服藥,且多數(shù)能在孕期堅持隨訪甲狀腺功能直至正常。而經(jīng)治療的甲減女性孕育的后代,發(fā)生低體重和神經(jīng)智力發(fā)育異常的風(fēng)險增加[21]。(2)由于胎盤脫碘酶的優(yōu)勢,人類胎盤對TH具有適度的滲透性,它可以使從母體到胎兒循環(huán)的大部分TH失活[22],從而使胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸的發(fā)育相對獨立于母體的影響。有研究報道,在診斷為亞臨床性甲減或低甲狀腺素血癥的孕婦中,新生兒TSH水平與孕母是否外源性補充甲狀腺激素?zé)o明顯相關(guān)性[23]。

盡管目前不支持甲減母親生育甲狀腺功能異常新生兒的研究比例升高,但仍需關(guān)注甲減母親的新生兒尤其早產(chǎn)兒的甲狀腺功能,并長期隨訪。因為,早產(chǎn)兒更容易出現(xiàn)遲發(fā)性的甲狀腺功能障礙[24]。尤其對于輔助生殖助孕的嬰兒,雖然其新生兒篩查試驗TSH結(jié)果正常,但促甲狀腺激素釋放激素試驗發(fā)現(xiàn)TSH反應(yīng)存在持續(xù)性和延遲性[25]。雖然曾有國外研究報道對甲減孕婦分娩的新生兒行甲狀腺功能復(fù)檢,并未發(fā)現(xiàn)臨床額外獲益[26]。但是甲減孕婦其后代未來發(fā)生甲狀腺功能疾病的風(fēng)險仍值得進一步深入研究。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)甲減女性即使通過孕前藥物干預(yù)和孕期的充分治療,仍可能出現(xiàn)早產(chǎn)風(fēng)險增加和較低的新生兒出生體重。盡管如此,對于有明顯甲減的女性,妊娠期間適當(dāng)?shù)腡H替代治療可將不良后果的風(fēng)險降到最低[27]。筆者建議預(yù)防甲減女性的妊娠并發(fā)癥,還應(yīng)加強產(chǎn)科保健,平衡孕婦營養(yǎng)攝入,必要時補充益生菌,避免孕期體重過低,同時控制好甲狀腺功能異常。