施 琴,黃青青,林 露,劉 敏,曾鏡錚,鞏 固△

(1.川北醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系,四川南充 637000;2.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科,成都 610083)

術(shù)后譫妄(postoperative delirium,POD)是老年人常見的術(shù)后并發(fā)癥,被定義為一種以記憶力、意識和認(rèn)知波動性障礙為特征的急性神經(jīng)精神疾病[1],其在食管癌術(shù)后發(fā)生率可高達(dá)48.4%[2]。有研究表明,患者發(fā)生譫妄后會導(dǎo)致短期死亡率增高,住院時間延長,遠(yuǎn)期癡呆風(fēng)險增高10倍[3-4],因此預(yù)防POD的發(fā)生具有重大社會意義。研究發(fā)現(xiàn),大腦神經(jīng)元上存在有胰島素受體(insulin receptor,IR),該受體可參與人類海馬的學(xué)習(xí)記憶活動[5]。胰島素經(jīng)鼻給予后可繞過血腦屏障,通過鼻腔嗅神經(jīng)直接傳輸?shù)街袠心X脊液循環(huán)系統(tǒng),增加腦內(nèi)胰島素水平[6],從而激活神經(jīng)元細(xì)胞膜IR,改善記憶、認(rèn)知功能。本課題組前期的研究[7]已經(jīng)表明術(shù)前鼻內(nèi)重復(fù)給予胰島素可以降低老年患者POD的發(fā)生率,然而目前還未有不同劑量胰島素對POD影響及副作用的研究。本研究旨在探討不同劑量胰島素鼻內(nèi)重復(fù)給藥對老年食管癌根治術(shù)患者POD的影響及潛在副作用,為臨床廣泛應(yīng)用經(jīng)鼻給予胰島素預(yù)防POD尋求合適劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2021年11月至2022年6月?lián)衿谛惺彻馨└涡g(shù)的老年患者100例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為4組:C組、I1組、I2組和I3組,每組25例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥60歲;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級 Ⅰ～Ⅲ級;BMI≤28 kg/m2;擬于全身麻醉下行食管癌根治術(shù);簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)鼻給藥禁忌的患者(如鼻腔有缺損或者病變);有高血壓、糖尿病史;有胰島素過敏史;有酗酒史;術(shù)前無法溝通(昏迷、深度癡呆或語言障礙、嚴(yán)重的視覺和聽覺障礙);簡易智力狀況量表(mini-mental state examination,MMSE)評分過低[文盲<17分,小學(xué)程度<20分,中學(xué)程度(包括中專)<24分];嚴(yán)重心、肝、腎功能疾病;神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病病史。退出標(biāo)準(zhǔn):試驗(yàn)期間經(jīng)鼻以外的途徑使用了胰島素;術(shù)后3 d內(nèi)再次進(jìn)行手術(shù);發(fā)生不可預(yù)料的不良事件(如藥物過敏、麻醉和手術(shù)意外等);患者失訪。本研究已通過西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會審核(倫理批件號:2019ky64),且所有受試者均已簽署知情同意書。

1.2 分組與處理方法

C組:受試者于術(shù)前2 d開始使用一次性鼻腔給藥霧化裝置(無錫耐思生命科技股份有限公司)經(jīng)鼻給予生理鹽水,每次0.5 mL(給藥方式:給藥時囑患者仰臥,頭后仰,使鼻孔朝上,雙側(cè)鼻孔給藥劑量一致,給藥后輕捏兩側(cè)鼻翼2～3次,使藥液充分吸收),每天2次,給藥時間為9:00和19:00,手術(shù)當(dāng)天麻醉前10 min給予最后1次,共5次。I1組:受試者于術(shù)前2 d開始使用相同類型的鼻腔霧化裝置經(jīng)鼻給予速效胰島素(萬邦,江蘇)20 U (0.5 mL)/次,給藥方式、時間及次數(shù)同C組。I2組:受試者于術(shù)前2 d開始使用相同類型的鼻腔霧化裝置經(jīng)鼻給予速效胰島素30 U (0.75 mL)/次,給藥方式、時間及次數(shù)同C組。I3組:受試者于術(shù)前2 d開始使用相同類型的鼻腔霧化裝置經(jīng)鼻給予速效胰島素40 U (1 mL)/次,給藥方式、時間及次數(shù)同C組。

所有受試者在首次給予試驗(yàn)藥物前1 d進(jìn)食早飯前,佩戴實(shí)時持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS,深圳硅基傳感科技)進(jìn)行血糖連續(xù)監(jiān)測。監(jiān)測時間為給予首劑試驗(yàn)藥物前1 d至術(shù)畢,共計4 d。

1.3 麻醉方法

入手術(shù)室后,局部麻醉下行橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓并行血?dú)夥治?常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)、二氧化碳分壓(PetCO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS),開放外周靜脈。以舒芬太尼0.4 μg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg,順式阿曲庫銨0.2 mg/kg進(jìn)行全身麻醉誘導(dǎo)后氣管插管,調(diào)節(jié)麻醉機(jī)呼吸參數(shù):FiO270%,VT 6～8 mL/kg,RR 12～15次/min,I∶E 1∶2,PetCO2控制在35～45 mmHg,行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管。4組受試者術(shù)中均行靜-吸復(fù)合麻醉:靜脈泵注瑞芬太尼0.2～0.4 μg·kg-1min-1,丙泊酚4～8 mg·kg-1h-1,輔以適當(dāng)濃度的七氟烷,維持BIS值40～60,間斷追加順式阿曲庫銨。必要時術(shù)中給予血管活性藥物穩(wěn)定血壓、心率,并在體溫監(jiān)測下合理應(yīng)用加溫毯保暖。4組患者術(shù)后均使用一次性鎮(zhèn)痛泵,配方:舒芬太尼2 μg/kg+酒石酸布托啡諾注射液5 mg+托烷司瓊10 mg,總量100 mL,2 mL/h。術(shù)畢將受試者送至麻醉后恢復(fù)室 (PACU),待受試者Steward蘇醒評分達(dá)6分后送回病房。

1.4 觀察指標(biāo)與評估方式

1.4.1一般資料

記錄受試者年齡、性別、體重指數(shù)、文化程度、手術(shù)時間、術(shù)前血紅蛋白水平、術(shù)中出血量和術(shù)中輸液輸血量、尿量等。

1.4.2主要指標(biāo)

4組受試者術(shù)后3 d內(nèi)POD總發(fā)生率:術(shù)后1～3 d(9:00和19:00)對受試者進(jìn)行譫妄評估。首先采用Richmond躁動鎮(zhèn)靜量表(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS)對受試者的鎮(zhèn)靜/躁動水平進(jìn)行評估。如果RASS評分為-4分或-5分,終止POD評估并將患者定義為昏迷狀態(tài);如果RASS評分高于-4分(-3～5分),則轉(zhuǎn)用ICU意識模糊評估量表(Confusion Assessment Method of the Intensive Care Unit,CAM-ICU)評估POD,評估內(nèi)容包括:(1)意識狀態(tài)急性改變或波動;(2)注意力障礙;(3)意識水平改變;(4)思維混亂。同時存在(1)、(2),且符合(3)或(4)任意1項(xiàng),均可診斷為POD[8]。請同一醫(yī)生在首次給藥前采用MMSE量表進(jìn)行篩查;術(shù)后1、2、3 d采用RASS量表及CAM-ICU量表進(jìn)行譫妄評分。

CGMS血糖變異相關(guān)指標(biāo):給予首劑試驗(yàn)藥物前1 d至術(shù)畢的平均葡萄糖(MBG)水平,標(biāo)準(zhǔn)差(SD),平均血糖波動幅度(MAGE),血糖變異系數(shù)(CV),葡萄糖≤2.8 mmol/L的時間百分率(%)[9];發(fā)生低血糖的總例數(shù)(同一受試者發(fā)生幾次就記為幾例),其中低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為典型低血糖癥狀+血清葡萄糖水平≤2.8 mmol/L。

給藥后鼻腔刺激癥狀發(fā)生率:給藥2 d后進(jìn)行鼻部癥狀總評分(total nasal symptom score,TNSS),評估內(nèi)容包括鼻塞、流涕、鼻癢和噴嚏,0分=無癥狀,1分=輕度癥狀,2分=中度癥狀,3分=重度癥狀,總分12分,分值越高鼻腔刺激癥狀越重。同時按照“皮膚黏膜刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)”觀察受試者鼻內(nèi)外的可視范圍內(nèi)有無水腫、紅斑、潰瘍等現(xiàn)象,0～0.49分為無刺激,0.5～2.99分為輕度刺激,3.0～5.99分為中度刺激,6.0～8.0分為重度刺激[10]。

1.5 樣本量計算

文獻(xiàn)回顧[2,7]老年食管癌根治術(shù)患者POD發(fā)生率可達(dá)48.4%,經(jīng)鼻給予20 U胰島素后POD發(fā)生率為13.5%,假設(shè)經(jīng)鼻給予30 U胰島素后POD發(fā)生率為10%,經(jīng)鼻給予40 U胰島素后POD發(fā)生率為9%,α為0.05,效能1-β為0.9,w為0.407,所需的樣本總量為86例?？紤]到16%的脫落率,按照4組受試者樣本量1∶1∶1∶1分配,本研究設(shè)定每組研究例數(shù)為25例。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

100例受試者中,共有6例為脫落數(shù)據(jù):其中C組中有1例因術(shù)后胸腔內(nèi)出血再次手術(shù)退出;I1組中有2例因靜脈滴注胰島素而退出;I2組中有2例因拒絕術(shù)后隨訪、配合度差而退出;I3組中有1例因靜脈滴注胰島素而退出。最終有94例納入統(tǒng)計分析。

2.1 一般資料

4組受試者的年齡、性別、BMI、文化程度、手術(shù)時間、ASA分級、術(shù)前血紅蛋白水平、術(shù)中輸血量和術(shù)中出血量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 4組受試者一般資料的比較

2.2 4組受試者術(shù)后3 d內(nèi)POD發(fā)生率比較

C組術(shù)后發(fā)生POD 10例(41.67%),I1組術(shù)后發(fā)生4例(17.39%),I2組術(shù)后發(fā)生1例(4.34%),I3組術(shù)后發(fā)生1例(4.17%),與C組相比,I1組、I2組與I3組術(shù)后3 d內(nèi)POD發(fā)生率明顯降低(P<0.05);與I1組相比,I2組、I3組術(shù)后3 d內(nèi)POD發(fā)生率明顯降低(P<0.05);I2組與I3組術(shù)后3 d內(nèi)POD總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 CGMS血糖變異相關(guān)指標(biāo)

與C組相比,I1組、I2組給藥后MBG、SD、MAGE、CV、低血糖發(fā)生總次數(shù)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與C組、I1組、I2組相比,I3組給藥后MBG降低;SD、MAGE、CV與低血糖發(fā)生總次數(shù)明顯增加(P<0.05),見表2。

表2 血糖變異相關(guān)指標(biāo)

2.4 給藥后鼻腔刺激癥狀發(fā)生率

C組、I1組、I2組、I3組TNSS得分分別為(0.96±0.55)、(1.00±0.52)、(1.09±0.60)、(2.04±0.81)分。與C組相比,I1組、I2組TNSS得分基本接近(P>0.05);與C組、I1組、I2組相比,I3組給藥后TNSS得分明顯增加(P<0.05)。4組所有受試者口、鼻部可視范圍內(nèi)均未見水腫、流血、潰瘍等現(xiàn)象,評分均為0分,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

在POD眾多的危險因素中,年齡是獨(dú)立于手術(shù)、麻醉之外導(dǎo)致POD發(fā)生的不可逆的危險因素,因此接受食管癌根治術(shù)等創(chuàng)傷大且預(yù)估時間長的手術(shù)后,老年患者更容易發(fā)生POD[4,11]。探索除年齡等不可更改的危險因素外其他可降低POD發(fā)生率的干預(yù)因素,具有重要臨床意義。中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號傳導(dǎo)中斷[12-13]在POD的病理發(fā)展中起重要作用:中樞IR激活減少,導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝受損;Tau蛋白磷酸化增加;神經(jīng)元纏結(jié)變性、損傷與功能障礙,從而導(dǎo)致POD的發(fā)生。糾正大腦胰島素缺乏的最有希望的方法之一是鼻內(nèi)給藥[6,14-15]:經(jīng)嗅神經(jīng)軸漿運(yùn)輸可繞過血腦屏障,激活大腦皮層、海馬等區(qū)域的IR,從而改善大腦認(rèn)知與記憶功能,具有方便、無創(chuàng)、全身反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn),鼻內(nèi)應(yīng)用胰島素預(yù)防老年患者POD具有可行性。

本課題組前期研究[7,16]已表明術(shù)前鼻內(nèi)重復(fù)給予20 U胰島素可降低老年患者POD的發(fā)生率。根據(jù)臨床其他類型患者(阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知缺陷患者等)的研究[17-18]與本課題組前期試驗(yàn),本研究設(shè)置了20、30、40 U 3個胰島素梯度,進(jìn)一步深入研究不同劑量胰島素對POD的影響。本研究結(jié)果與前期研究結(jié)果一致,與對照組相比,胰島素組患者POD發(fā)生發(fā)生率明顯降低。原因可能是胰島素經(jīng)軸漿運(yùn)輸直接入腦,激活神經(jīng)元表面IR,通過中樞抗炎、增加腦血流量、激活A(yù)kt激酶而降低Tau蛋白磷酸化、減少缺氧自由基反應(yīng)等方式產(chǎn)生腦保護(hù)作用[19-21]。同時,KULLMANN等[22]發(fā)現(xiàn)增加中樞神經(jīng)通路的胰島素對人類認(rèn)知有有益影響,并認(rèn)可了胰島素在治療認(rèn)知障礙中的潛在作用。鼻內(nèi)給予胰島素用于POD預(yù)防,每次30 U是一個較適宜的劑量:30 U胰島素組的受試者POD發(fā)生率明顯低于20 U組,與40 U組發(fā)生率持平,可能與中樞神經(jīng)元上IR受體的飽和性有關(guān);但30 U組鼻腔刺激反應(yīng)與低血糖發(fā)生率均低于I3組(40 U),血糖變異小,平均血糖更穩(wěn)定,可能原因?yàn)殡S著劑量增加,鼻黏膜毛細(xì)血管吸收入血的胰島素分子增加,全身反應(yīng)(如低血糖)增加。且要注意鼻內(nèi)施用高劑量胰島素導(dǎo)致中樞胰島素抵抗的可能性,國外研究[23]發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者長期(2～4個月)應(yīng)用40 U的地特胰島素會誘發(fā)慢性腦高胰島素血癥,導(dǎo)致中樞胰島素抵抗,反而不利于記憶與認(rèn)知功能的改善。高劑量胰島素導(dǎo)致中樞胰島素抵抗、神經(jīng)表面受體飽和等因素可能是40 U組的POD發(fā)生率沒有進(jìn)一步降低的原因;但本研究僅在短期內(nèi)應(yīng)用普通胰島素,受試人種也有差別,因此該劑量是否導(dǎo)致中樞胰島素抵抗還需深入研究與討論。

本研究有一些局限性:(1)沒有收集譫妄的亞型、譫妄持續(xù)時間的數(shù)據(jù);(2)沒有研究不同類型的胰島素對POD的作用是否與普通胰島素一致。

綜上所述,經(jīng)鼻重復(fù)給予胰島素可明顯降低老年食管癌根治術(shù)患者早期POD的發(fā)病率,每次30 U可作為一個參考劑量應(yīng)用于臨床。