周 娜,王 蓓,徐秀梅,喬瑜婷,王 彪,翟 虹

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腹部超聲科,烏魯木齊 830001)

甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,mPTC)是指最大徑小于10 mm的乳頭狀癌,占甲狀腺癌的6%～35%[1-2]。研究顯示,47.0%～64.1%的mPTC患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,包括中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。喉前淋巴結(jié)作為中央淋巴結(jié)的組成部分,通常為1個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié),位于環(huán)狀軟骨和甲狀軟骨之間,在甲狀腺峽部上方筋膜內(nèi)、環(huán)甲膜和環(huán)狀軟骨表面。喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的臨床分期、手術(shù)方式及生存預(yù)后密切相關(guān)[4],然而由于其直徑較小、數(shù)目不定,在超聲檢查及外科手術(shù)時(shí)常常被忽略,因此迫切需要探索無創(chuàng)和高效的方法以預(yù)測喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究通過篩選和分析mPTC患者的臨床和超聲特征判斷其對喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力,并采用列線圖評估預(yù)測模型對喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值,為患者制訂個(gè)體化手術(shù)方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究,連續(xù)納入2018年1月至2021年6月于本院行甲狀腺全切或部分切除術(shù)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為原發(fā)性mPTC,并行中央?yún)^(qū)和/或頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的患者共304例(368個(gè)病灶)。根據(jù)頸部淋巴結(jié)病理結(jié)果將患者分為喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者經(jīng)手術(shù)病理診斷為mPTC并行甲狀腺切除、中央?yún)^(qū)和/或頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃;(2)病理上明確喉前淋巴結(jié)、非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況;(3)具有完整的甲狀腺功能檢查,包括降鈣素(CT)、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀腺球蛋白(TG)、血清三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)水平。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺二次手術(shù)或未行區(qū)域性淋巴結(jié)切除患者;(2)有既往頸部放射治療史或其他頜面部腫瘤史的患者;(3)甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、低鈣的患者;(4)術(shù)前臨床病理信息不完整的患者。本研究涉及倫理部分已申請免除患者知情同意,但需嚴(yán)格保守患者個(gè)人信息,并通過新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

1.2.1超聲檢查

采用美國GE公司LOGIQ晶準(zhǔn)E9超聲診斷儀、德國Siemens公司Acuson S2000超聲診斷儀,選甲狀腺檢查模式,ML6～15線陣探頭(頻率6～15 MHz)。所有患者術(shù)前1周內(nèi)行甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲掃描?；颊卟扇⊙雠P位,充分暴露頸部檢查區(qū),選擇最清晰切面同時(shí)顯示完整病灶及周邊正常甲狀腺組織。先行常規(guī)二維超聲檢查觀察并記錄縱切面結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)、邊緣、邊界、有無被膜侵犯、回聲、鈣化、血流等特征情況。

1.2.2圖像分析

根據(jù)甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)超聲術(shù)語規(guī)范[5],采用盲法評估所有結(jié)節(jié)的超聲影像學(xué)特征,包括結(jié)節(jié)在甲狀腺的位置(左葉、右葉、峽部)及葉內(nèi)位置(上極、中極、下極、峽部),超聲測量縱切面癌結(jié)節(jié)大小(橫徑、縱徑、縱橫比)、有無被膜侵犯(有、無)、是否為多病灶(是、否)、結(jié)節(jié)形態(tài)(規(guī)則、欠/不規(guī)則)、邊界(清晰、欠/不清晰)、邊緣(光整、欠/不光整)、回聲(極低回聲、低回聲、等/高/混合回聲)、鈣化(無、微鈣化、粗大鈣化)、血流信號(hào)(Alder 0～3級(jí))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床資料特征

本研究304例患者中男145例,女159例,年齡18～74歲,平均(44.73±10.56)歲。術(shù)后病理結(jié)果顯示,喉前淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移患者213例(236個(gè)病灶),其中伴非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者65例(73個(gè)病灶),頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者3例(5個(gè)病灶);喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者91例(132個(gè)病灶,占35.87%),伴非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者53例(70個(gè)病灶),頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者7例(10個(gè)病灶)。

2.2 單因素分析

單因素分析結(jié)果表明,患者年齡≤45歲、癌結(jié)節(jié)位于下極、癌結(jié)節(jié)縱徑≥10 mm、癌結(jié)節(jié)縱橫比≥1、被膜侵犯、多病灶及彩色多普勒血流圖(CDFI)為1、2級(jí)的構(gòu)成比在喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組均高于無轉(zhuǎn)移組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組發(fā)生非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者構(gòu)成比均高于無轉(zhuǎn)移組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組患者性別,癌結(jié)節(jié)位置、橫徑、形態(tài)、邊界、邊緣、回聲、鈣化情況,以及各甲狀腺功能指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組患者臨床和超聲特征比較

2.2 多因素二元logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量,以是否發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量,采用逐步向前法進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示:年齡>45歲是喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素,而癌結(jié)節(jié)縱橫比≥1、被膜侵犯、非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表2。

表2 多因素二元logistic回歸分析

2.3 構(gòu)建預(yù)測喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

基于多因素二元logistic回歸分析確定具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)構(gòu)建列線圖用于預(yù)測喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在列線圖中,每一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因子都被賦予與OR對數(shù)成比例的分支,將各預(yù)測變量的分值進(jìn)行總和所得的總分定位于總分軸上,其所對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)則反映發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)性。年齡、縱橫比、被膜侵犯、非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在列線圖中的分值分別約為14.8、97.5、66.5、100.0,見圖1。對列線圖預(yù)測模型采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證后,C-index值為0.901,說明模型具有較好的區(qū)分度。

圖1 預(yù)測mPTC發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

2.4 ROC曲線評估列線圖對喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能

繪制ROC曲線,內(nèi)部驗(yàn)證顯示,列線圖預(yù)測模型AUC為0.870,靈敏度為97.84%,特異度為55.74%;而年齡、縱橫比、被膜侵犯、非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.616、0.730、0.718、0.788,見表3、圖2。

圖2 列線圖及各影響因素對mPTC喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測效能的ROC曲線

表3 ROC曲線評估列線圖及各影響因素對mPTC喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能

3 討 論

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是mPTC局部轉(zhuǎn)移最主要及常見的方式,也是決定患者手術(shù)方式和預(yù)后最重要的獨(dú)立指標(biāo)。根據(jù)《2022年版甲狀腺癌治療指南》[6],對甲狀腺乳頭癌患者應(yīng)行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃,并在明確頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下才可行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。然而,由于外科醫(yī)生在手術(shù)時(shí)專注于氣管旁和氣管前淋巴結(jié)的清掃而常常忽略了喉前淋巴結(jié)。同時(shí),由于喉前淋巴結(jié)體積小、且與甲狀腺錐狀葉關(guān)系密切,有時(shí)可被誤認(rèn)為甲狀腺的錐狀葉而難以識(shí)別。近期研究顯示,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性,且與患者生存預(yù)后密切相關(guān)[7]。然而,目前關(guān)于超聲評價(jià)喉前淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移的詳細(xì)研究較少,故分析喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建更直觀的預(yù)測模型用以指導(dǎo)患者的后續(xù)治療具有重要臨床意義。

既往研究認(rèn)為,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12.4%～24.8%[8-9]。在本研究中,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率略高,為35.87%。其原因可能為本研究中行中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的患者較多,從而使其發(fā)現(xiàn)概率增加。此外,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與多種因素有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、是否多灶、被膜有無侵犯、其他中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管淋巴結(jié)管侵犯等因素有關(guān)[10]。本研究基于臨床和超聲特征構(gòu)建列線圖,用于預(yù)測mPTC患者發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),以改善mPTC患者的手術(shù)管理,結(jié)果顯示:患者年齡>45歲為喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立保護(hù)因素,而癌結(jié)節(jié)縱橫比≥1、被膜侵犯、非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且列線圖聯(lián)合診斷的AUC高達(dá)0.870,靈敏度高達(dá)97.84%,且內(nèi)部驗(yàn)證顯示具有良好的預(yù)測效能,表明超聲聯(lián)合患者臨床特征構(gòu)建的列線圖模型可高效預(yù)測患者是否發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,與既往研究報(bào)道一致[11-12]。KIM等[11]發(fā)現(xiàn),喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中央?yún)^(qū)其他淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率為 88.6%(47/53),且喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)與中央?yún)^(qū)及其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(r=0.656)。本研究喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,其非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)到53.03%(70/132),且非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.532,P=0.002)。其原因可能為喉前淋巴結(jié)接收來自會(huì)厭、杓會(huì)厭皺襞、聲門下區(qū)淋巴結(jié)及甲狀腺淋巴結(jié)回流,對整個(gè)頸部的淋巴結(jié)回流具有重要作用,也為癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了豐富的交通通道,從而促進(jìn)癌細(xì)胞向其他非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,反之,其他非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移,即高度提示喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外,周靜等[12]研究認(rèn)為,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加1.99～2.89倍。然而,本研究顯示,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性,可能是本研究樣本量較小所致。

年齡與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān),后者增加又會(huì)進(jìn)一步影響甲狀腺癌的臨床分期。美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版腫瘤分期將年齡的臨界值從45歲(第7版)提高到55歲,用該年齡臨界值作為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí),導(dǎo)致大量(23.8%)患者的臨床分期下降[13],充分說明了年齡在mPTC臨床分期中的重要性,提示在診斷mPTC時(shí)應(yīng)充分考慮年齡對發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能影響。本研究結(jié)果表明,mPTC患者年齡越大,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越低。換言之,mPTC患者年齡越小,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)則越高,這與之前的報(bào)道[10]一致。因此本研究結(jié)果支持對年輕mPTC患者行常規(guī)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

多項(xiàng)報(bào)道指出,被膜侵犯與喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。TAN等[14]研究顯示,在出現(xiàn)被膜侵犯的患者中,13.53%發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而無被膜侵犯者僅1.02%發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,認(rèn)為被膜侵犯是喉前淋巴結(jié)陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與該研究相似,被膜侵犯的患者發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是無被膜侵犯患者的3.412倍。這可能是因?yàn)楫?dāng)被膜發(fā)生侵犯時(shí),局限于甲狀腺內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可以突破被膜,沿被膜外的淋巴組織向周圍轉(zhuǎn)移。

腫瘤大小已被證實(shí)為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子,隨著腫瘤的增大,mPTC患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加2.9～3.7倍[15-16]。鄭桂彬等[17]研究也指出,當(dāng)腫瘤最大徑>1 cm時(shí),喉前淋巴結(jié)也更易發(fā)生轉(zhuǎn)移(OR=3.600,P=0.013)。本研究發(fā)現(xiàn),超聲測量癌結(jié)節(jié)縱橫比值≥1與喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),而與單獨(dú)測量的癌結(jié)節(jié)橫徑、縱徑無關(guān),這可能與縱橫比從多個(gè)維度測量能更準(zhǔn)確地模擬腫瘤的生長有關(guān),但仍需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。

此外,本研究顯示,喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與多灶性、甲狀腺激素水平等無明顯相關(guān)性。但有報(bào)道顯示,高達(dá)68.4%的喉前淋巴結(jié)陽性患者可為多發(fā)病灶,且喉前淋巴結(jié)陽性與多發(fā)病灶明顯相關(guān)(P=0.002)[18]。甲狀腺功能指標(biāo)如血清TG和TSH已被證實(shí)與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)[19- 20]。因此,需要進(jìn)一步研究評估以上因素在侵襲性疾病中的作用,以使mPTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期檢測成為可能。

綜上所述,年齡>45歲是mPTC患者發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立保護(hù)因素,癌結(jié)節(jié)縱橫比≥1、被膜侵犯及非喉前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是mPTC患者發(fā)生喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于臨床和超聲特征構(gòu)建的列線圖模型可作為預(yù)測mPTC喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種無創(chuàng)性量化工具,提供有效的臨床診斷依據(jù),并有助于臨床醫(yī)師決策患者的手術(shù)方式。