李 璇 蔡莉莉 張 依 柳 平 胡思源

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

厭食是指小兒1～2個(gè)月以上見食不貪、食欲不振、厭惡進(jìn)食的獨(dú)立的脾系疾病[1-2]。多見于1～6歲學(xué)齡前期兒童，城市發(fā)病率高于農(nóng)村。有數(shù)據(jù)顯示，約10%～25%的健康嬰幼兒存在喂養(yǎng)問題，但出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩僅占1%～5%；約有32%的早產(chǎn)兒符合《疾病和有關(guān)健康問題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類·第十次修訂本》 (ICD-10)[3]診斷的喂養(yǎng)障礙；進(jìn)食障礙專科門診中，有13.8%的患兒符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第五版)》 (DSM-5)的回避性/限制性攝食障礙(AFRID)[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)。長(zhǎng)期厭食，對(duì)兒童的營(yíng)養(yǎng)狀況、生長(zhǎng)發(fā)育和心理狀態(tài)的發(fā)展均有一定影響[4-10]。中醫(yī)治療厭食多以運(yùn)脾開胃為基本法則，采用口服中藥湯劑或中成藥、捏脊、針刺四縫等方法治療。中成藥因其便于攜帶、易于存儲(chǔ)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于本病。

目前最常見的證據(jù)資源識(shí)別與合成的方法主要包括系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析、敘述性綜述和傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述。然而在真實(shí)世界中，需解決的問題可能出現(xiàn)極具復(fù)雜性、尚未廣泛評(píng)價(jià)、具有明顯的變異性等諸多情況，此時(shí)上述方法已不再適用[11]。概況性評(píng)價(jià)作為一種識(shí)別和整理研究證據(jù)的方法，用以全面了解研究者感興趣的領(lǐng)域現(xiàn)有研究的數(shù)量、屬性及特征[12]被提出和應(yīng)用[13-14]。本研究通過概況性評(píng)價(jià)[15]對(duì)口服中成藥治療小兒厭食的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期明確口服中成藥治療厭食臨床研究現(xiàn)狀以及存在的問題，為臨床實(shí)踐和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 中成藥來源及檢索策略 以“厭食” “小兒厭食” “不思食” “不嗜食” “不急不納” “惡食”為關(guān)鍵詞全面檢索藥智數(shù)據(jù)庫(kù)、2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[16]《中國(guó)基本藥物目錄 2018 版》[17]《2020 年版國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》[18](以下合并簡(jiǎn)稱為“三大目錄”)。并查找《中醫(yī)兒科常見病診療指南·厭食(2012版)》[19]和由韓新民、何平、江育仁、劉弼臣、馬融、秦艷虹、汪伯岳、汪受傳、吳利群、熊磊、徐榮謙、許華(按照字母排序)等主編的10部《中醫(yī)兒科學(xué)》[20-29]教材，再次檢索三大目錄及藥智數(shù)據(jù)庫(kù)并查看說明書。排除未提及“兒童”“小兒”“兒”等字樣的口服中成藥品種及注射劑、外用藥等非口服中成藥，最終納入45個(gè)中成藥品種。

第二步于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)、維普期刊官網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Embase、Web of science、Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)(以下合并簡(jiǎn)稱“八大數(shù)據(jù)庫(kù)”)進(jìn)行檢索。關(guān)鍵詞為“厭食、小兒厭食、不思食、不嗜食、不急不納、惡食、新生兒、嬰兒、幼兒、嬰幼兒、兒童、小兒、青少年、丸、散、膏、片、顆粒、合劑、口服液、糖漿、凝膠”。檢索到的中成藥再次轉(zhuǎn)入藥智數(shù)據(jù)庫(kù)及三大目錄進(jìn)行排查。這一步最終納入35個(gè)中成藥品種。

上述兩部分中成藥合并后重復(fù)7個(gè)，將組成和名稱相同的不同劑型9個(gè)中成藥記為為一種，最終納入口服中成藥64種。

1.2 文獻(xiàn)來源及檢索策略 檢索時(shí)間為從建庫(kù)到2022年6月，檢索語(yǔ)種為中英文。中文檢索詞為“厭食、小兒厭食、不思食、不嗜食、不急不納、惡食和新生兒、嬰兒、幼兒、嬰幼兒、兒童、小兒、青少年和健兒膏、山麥健脾口服液等73種中成藥的常用名，英文檢索詞為newborn、neonat、child、teen、preschool、adolescen、pediatric、youth、infant和Anorexia、anorexia in children、do not think of food、not food、not urgent、evil food和 Jianergao、 shanmaijianpi 等64種中成藥的拼音，檢索方式為專業(yè)檢索。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究疾病為厭食、小兒厭食、不思食、不嗜食、不急不納、惡食；②研究的藥物是已納入的中成藥，使用方法為口服；③研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、回顧性研究、中成藥相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①兩種中成藥合并用藥；②服用藥物是湯劑或湯劑加減方；③重復(fù)性研究，重復(fù)報(bào)告的研究，單個(gè)病案報(bào)告，綜述；④科普性雜志報(bào)告的研究；⑤無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 使用 NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件(V3.5.0.9054)進(jìn)行文獻(xiàn)管理，對(duì)導(dǎo)入的文獻(xiàn)題錄進(jìn)行查重。閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除完全不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，下載全文，閱讀全文后進(jìn)一步復(fù)篩，確定最終納入文獻(xiàn)并同步記錄排除文獻(xiàn)原因及數(shù)量。由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨(dú)立根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，形成Excel數(shù)據(jù)資料提取表。提取信息包括文章標(biāo)題，發(fā)表年份，期刊名稱，是否核心期刊，研究地，課題資助情況，樣本量，研究類型，干預(yù)措施，觀察指標(biāo)，不良反應(yīng)，用藥方法等。當(dāng)產(chǎn)生分歧兩名研究者協(xié)商解決，若未解決需要由第3名研究者做出判斷。

1.3 數(shù)據(jù)分析及結(jié)果展示 數(shù)據(jù)分析采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，采用文字與圖表相結(jié)合的方式進(jìn)行結(jié)果展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物基本信息

2.1.1 藥物篩選 通過檢索藥智數(shù)據(jù)庫(kù)、三大目錄、八大數(shù)據(jù)庫(kù)，最終納入64種中成藥。具體篩選流程如圖1所示。

圖1 藥物篩選流程圖

2.1.2 中成藥基本信息 本研究最終納入64種中成藥，各中成藥來源目錄見表1。

表1 口服中成藥藥品來源表

2.1.3 藥物組成 64種中成藥以健脾開胃、行氣消食、補(bǔ)氣、理氣類為主。藥物出現(xiàn)頻次最高的六味藥依次為山楂、麥芽、陳皮、茯苓、山藥、白術(shù)。具體藥物組成如圖2所示。

圖2 藥物組成詞云圖

2.1.4 功效 64種中成藥主要為健脾、消食、益氣、開胃、消積等功效。具體功效如圖3所示。

圖3 功效詞云圖

2.2 納入文獻(xiàn)信息

2.2.1 文獻(xiàn)篩選 最終納入217篇文獻(xiàn)，包括188篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、10篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、2篇回顧性隊(duì)列研究、17篇自身前后對(duì)照。具體文獻(xiàn)篩選流程如圖4所示。

圖4 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2.2 文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì) 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1987年至2021年，總體呈上升趨勢(shì)，但近2年有下降趨勢(shì)。如圖5所示。

圖5 文獻(xiàn)發(fā)表年度趨勢(shì)圖

2.2.3 中成藥文獻(xiàn)占比 納入的64種中成藥中有18種無(wú)臨床研究。其中醒脾養(yǎng)兒顆粒相關(guān)研究最多，占總研究的為20.18%(46/228)，部分臨床研究干預(yù)組與非干預(yù)組處理措施均為遴選中成藥，故計(jì)228次)，其次分別為健胃消食制劑和王氏保赤丸，分別為16.23%(37/228)、4.39%(10/228)。具體各類中成藥治療小兒厭食的文獻(xiàn)數(shù)量如圖6所示。

圖6 文獻(xiàn)占比圖

2.2.4 文獻(xiàn)期刊分析 有20種中成藥的臨床研究部分或全部發(fā)表在核心期刊。其中健胃消食口服液發(fā)表數(shù)量最多，占比2.30%。具體結(jié)果如圖7所示。

圖7 納入文獻(xiàn)核心期刊中成藥臨床研究占比圖

2.2.5 納入文獻(xiàn)基金支持占比 在納入文獻(xiàn)中，10種中成藥臨床研究有基金支持，主要以省市級(jí)基金支持為主。從具體藥物來看，健兒消食口服液基金支持比例最多，具體如圖8所示。

圖8 納入文獻(xiàn)基金占比圖

2.2.6 文獻(xiàn)發(fā)表地區(qū)分布 我國(guó)大部分省、自治區(qū)以及直轄市均有關(guān)于小兒厭食的臨床研究結(jié)果發(fā)布，前四位分別為河南省(31項(xiàng))、浙江省(26項(xiàng))、江蘇省(16項(xiàng))、山東省(13項(xiàng))。

2.2.7 樣本量分析 納入分析的217項(xiàng)臨床研究中，樣本量為51～100例的研究最多，有120項(xiàng)。樣本量小于等于50例和大于200例的研究較少，分別為15項(xiàng)和17項(xiàng)。具體如圖9所示。

圖9 納入文獻(xiàn)樣本量簇狀柱形圖

2.2.8 干預(yù)措施分析 217項(xiàng)臨床研究干預(yù)措施可劃分為16種，最常用的干預(yù)措施為中成藥對(duì)比其他中醫(yī)療法，如推拿、刺四縫等。其次為中成藥對(duì)比西藥和中成藥聯(lián)合西藥對(duì)比西藥，最常用的西藥主要包括胃動(dòng)力藥、鋅制劑、助消化劑、腸道微生態(tài)制劑等。具體結(jié)果圖10所示。

2.2.9 結(jié)局指標(biāo)分析 納入的217項(xiàng)研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括治療前后血紅蛋白、微量元素、中醫(yī)證候積分、食欲和(或)食量、體重和(或)身高和(或)BMI變化，臨床療效總有效率、不良反應(yīng)、癥狀積分/改善等。與改善食欲癥狀、增加食量、改善營(yíng)養(yǎng)狀況、保證小兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育等小兒兒厭食的中藥臨床試驗(yàn)的目標(biāo)相符合[30]。具體結(jié)果如圖11所示。

注：tr1為血紅蛋白；tr2為微量元素；tr3為治療前后食欲和(或)食量變化；tr4為治療前后體重和(或)身高和(或)BMI；tr5為臨床療效總有效率；tr6為不良反應(yīng)；tr7為中醫(yī)證候積分；tr8為癥狀積分/改善；tr9為其他。

2.2.10 說明書分析 納入分析的217項(xiàng)臨床研究中僅有46.05%的研究中涉及的中成藥有明確兒童用法用量。具體結(jié)果如圖12所示。

圖12 說明書分析圓環(huán)圖

3 討論

3.1 小兒厭食臨床研究的設(shè)計(jì) 本次概況性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，自1987年至2021年關(guān)于口服中成藥治療小兒厭食的臨床研究數(shù)量整體處于上升趨勢(shì)，表示本病仍對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育有一定程度的影響。目前，關(guān)于小兒厭食的口服中成藥臨床研究的結(jié)局指標(biāo)主要包括治療前后血紅蛋白、微量元素、中醫(yī)證候積分、食欲和(或)食量、體重和(或)身高和(或)BMI變化，臨床療效總有效率、不良反應(yīng)、癥狀積分/改善幾個(gè)方面，可以發(fā)現(xiàn)本病的中醫(yī)臨床研究主要以改善食欲、增加食量及改善營(yíng)養(yǎng)狀況等為主要觀察指標(biāo)，總體上和疾病的定義相吻合。分析結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次最高的結(jié)局指標(biāo)為臨床療效總有效率(89.13%，41/46)，其中兒寶膏、啟脾口服液、小兒化食制劑、小兒六味增食膏、稚兒靈膏滋5個(gè)品種中成藥的臨床研究未報(bào)告該結(jié)局指標(biāo)，且小兒化食口服液的一項(xiàng)研究?jī)H觀察了治療前后尿淀粉酶等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果，其余遴選中成藥的臨床研究均觀察了治療前后相關(guān)癥狀改善情況。關(guān)于本病的結(jié)局指標(biāo)報(bào)告仍需進(jìn)一步規(guī)范，如何在減少有創(chuàng)操作的前提下，根據(jù)不同研究目的選擇一個(gè)或幾個(gè)具有疾病特色的核心結(jié)局指標(biāo)需進(jìn)一步研究。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)作為循證證據(jù)等級(jí)“金字塔”的頂端，其“金標(biāo)準(zhǔn)”的循證地位不可撼動(dòng)。本研究納入的188項(xiàng)RCT中僅健脾消食口服液、小兒芪楂口服液、脾胃寧口服液各有一項(xiàng)多中心試驗(yàn)。樣本量大于200例的占全部RCT的8.51%(16/188)，小于等于50例的占全部RCT的4.26%(8/188)。87.23%(164/188)的RCT樣本量為51～200例，針對(duì)這一現(xiàn)象可以考慮后續(xù)開展國(guó)際或多家國(guó)內(nèi)組織機(jī)構(gòu)合作的大樣本、多中心、復(fù)雜隨機(jī)分組的臨床研究，或思考如何小而新穎的解決臨床問題，開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男颖九R床試驗(yàn)，從一定程度上減少“中等研究陷阱”現(xiàn)象的發(fā)展。

眾所周知，目前兒童臨床試驗(yàn)廣泛存在知情同意難、受試者招募難等諸多現(xiàn)象。為此，一方面國(guó)家相繼出臺(tái)系列政策法規(guī)文件，如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年發(fā)布了《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒童人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》[31]，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[32]等一系列一定程度上有利于兒童臨床試驗(yàn)開展的文件，另一方面可以考慮將適應(yīng)性設(shè)計(jì)等較新的方法運(yùn)用于兒童臨床試驗(yàn)，從一定程度上節(jié)約樣本量，減少研發(fā)資金，縮短藥物研發(fā)周期。從而為兒童新藥研發(fā)、增加兒童適應(yīng)癥、完善兒童用藥劑量等提供有力支持。

納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施中占比最高的為口服中成藥對(duì)比其他中醫(yī)療法(31.38%)，針對(duì)這一結(jié)果，后續(xù)仍需進(jìn)一步開展相關(guān)研究，證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)于治療小兒厭食是否更具有優(yōu)勢(shì)。小兒厭食和積滯是兩個(gè)病機(jī)不同的獨(dú)立脾系疾病，厭食病程較長(zhǎng)，除厭惡進(jìn)食、食量減少外，一般不伴有其他癥狀；積滯因脾胃功能受損，胃不受納，常見不思乳食等癥狀；不論是在臨床研究還是現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中均需要進(jìn)行區(qū)分。本次研究結(jié)果顯示，東南沿海地區(qū)關(guān)于口服中成藥治療小兒厭食的研究較多，這與我國(guó)沿海地區(qū)經(jīng)濟(jì)更發(fā)達(dá)、文化程度更高的現(xiàn)象不符，可以考慮未來開展全國(guó)多地區(qū)多中心的研究，從而提供關(guān)于本病的更高級(jí)別循證證據(jù)。

3.2 小兒厭食口服中成藥使用存在的問題 中成藥相對(duì)于傳統(tǒng)中藥湯劑，省去了煎煮過程、減少了所需服用的藥量及藥物的異味，具有服用方便、易于保存、便于攜帶、口感適宜等諸多優(yōu)點(diǎn)，尤其適合服用中藥煎劑困難的兒童人群。然而目前我國(guó)兒童中成藥應(yīng)用存在較多的問題。

3.2.1 兒童中成藥適合品種少 《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書》[33]指出，我國(guó)現(xiàn)有的3500多種藥品制劑中，兒童用藥品僅有60多種，占1.7%，6000多家藥企中，專業(yè)的兒童制藥企業(yè)僅有10余家。兒童用藥品極其短缺。本研究通過前期篩查發(fā)現(xiàn)有64種中成藥可用于治療小兒厭食，但系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，僅46種中成藥有臨床研究，其中樂兒康糖漿、肥兒寶顆粒等18個(gè)品種無(wú)相關(guān)臨床研究，考慮原因主要包括以下幾個(gè)方面：第一，片劑、大蜜丸等劑型不便于3歲以下的新生兒及嬰幼兒服用；第二，說明書無(wú)明確兒童用法用量，兒童處于不同的生長(zhǎng)發(fā)育階段，其不良反應(yīng)較成人更容易出現(xiàn)，導(dǎo)致這部分藥物臨床應(yīng)用很少；第三，兒童臨床試驗(yàn)時(shí)面臨招募受試者困難、知情同意受阻等問題導(dǎo)致臨床試驗(yàn)難開展，上市中成藥品種少；第四，真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中臨床醫(yī)生可供選擇的中成藥種類更少，甚至往往醫(yī)療機(jī)構(gòu)只有固定的幾種，造成臨床使用思維固化，無(wú)法和中醫(yī)學(xué)辨證論治的理論體系相結(jié)合，從而導(dǎo)致中合成藥療效較差。

3.2.2 兒童中成藥使用風(fēng)險(xiǎn)高 本次研究結(jié)果顯示不同中成藥之間臨床研究數(shù)量差異較大，其中研究最多的三種分別為醒脾養(yǎng)兒顆粒、健胃消食制劑、王氏保赤丸。健胃消食片和健胃消食口服液說明書均無(wú)兒童用法用量，部分研究者根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)分年齡段用藥，另一部分研究者則采用統(tǒng)一的用量，這有悖于兒童生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)，不利于兒童成長(zhǎng)。目前，我國(guó)零售藥店醫(yī)師配備尚不完善，大部分家長(zhǎng)根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)購(gòu)買并使用中成藥，或由西醫(yī)醫(yī)師開具中成藥處方等現(xiàn)象普遍存在。這其中大多數(shù)人沒有系統(tǒng)學(xué)習(xí)中醫(yī)理論，且說明書兒童用藥信息不完善，如許多兒童中成藥說明書上有“小兒酌減”“兒童請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下服用”“不良反應(yīng)尚不明確”等字樣，導(dǎo)致中成藥在兒童使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高。明確符合兒童生長(zhǎng)發(fā)育周期的用法用量，生產(chǎn)適合兒童使用的劑型，收集臨床安全性相關(guān)信息結(jié)合非臨床試驗(yàn)，完善和規(guī)范說明書信息，以保證兒童用藥的科學(xué)性和合理性，促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng)。

3.2.3 中醫(yī)特色不突出 納入研究的46個(gè)中成藥品種，僅26.09%(12/46)報(bào)告了治療前后的中醫(yī)證候積分變化，其余中成藥對(duì)證候的療效并不清楚，缺乏針對(duì)中醫(yī)特色的觀察指標(biāo)。迄今為止，小兒厭食及其相關(guān)西醫(yī)疾病的診斷與分類尚未取得一致的認(rèn)識(shí)，小兒厭食中醫(yī)學(xué)定義在病程方面也存在一定的爭(zhēng)論，有定義為“較長(zhǎng)時(shí)期”或“長(zhǎng)期”，也有直接規(guī)定“一個(gè)月以上”或“兩個(gè)月以上”[1-2]。故應(yīng)將西醫(yī)的“病”與中醫(yī)的“證”有機(jī)結(jié)合，注重制定具有中醫(yī)證型特色的納排標(biāo)準(zhǔn)，選擇中成藥時(shí)也應(yīng)辨證用藥，同時(shí)在臨床研究過程中關(guān)注中醫(yī)相關(guān)證候的改善情況，突出中醫(yī)特色及優(yōu)勢(shì)所在。

4 結(jié)論與展望

本研究相對(duì)全面的收集64種治療小兒厭食的口服中成藥的說明書信息，對(duì)46種中成藥的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行了概況性評(píng)價(jià)，對(duì)治療小兒厭食的口服中成藥的應(yīng)用進(jìn)行綜合探討，進(jìn)一步為兒童臨床口服中成藥的應(yīng)用和臨床研究提供參考。

本研究仍存在一定的不足之處，主要包括：①未對(duì)注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行檢索；②未對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究大多為小樣本、單中心、未實(shí)施盲法的臨床研究，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。③未對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行單獨(dú)研究。未來仍需要更多高質(zhì)量臨床研究規(guī)范評(píng)估兒童中成藥的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性，以期為口服中成藥治療小兒厭食提供更高等級(jí)的循證證據(jù)。

本文不存在任何利益沖突。