李 濤 楊麗霞 梁永林 高 博 李 欽

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.甘肅衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血糖達(dá)標(biāo)率僅為47.7%[1]，這導(dǎo)致我國約20%～40%的糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并DKD[2]。DKD是指由慢性高血糖所致的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，病變可累及全腎(包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等)[3-4]，主要包括尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g 和/或估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)，且持續(xù)超過3個(gè)月。DKD以持續(xù)性蛋白尿、血壓升高、腎小球?yàn)V過率持續(xù)降低為主要臨床特征[5]，DKD發(fā)病隱匿，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，患者的腎功能將迅速惡化，并進(jìn)入終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)。目前針對DKD的西醫(yī)治療主要是控制血壓、調(diào)節(jié)血糖、糾正脂質(zhì)代謝紊亂為主，雖然可以改善患者癥狀，但仍不能有效延緩DKD的進(jìn)展[6-7]。中醫(yī)藥延續(xù)至今有五千年歷史，在長期的臨床實(shí)踐中療效顯著、毒副作用小、價(jià)格低廉，對于延緩DKD的發(fā)生發(fā)展、改善腎功能等方面療效較好。

近年來，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥臨床研究的各個(gè)領(lǐng)域，主要包括配伍規(guī)律、臨床癥狀、辨證規(guī)律分析等方面[8]，極大地推進(jìn)了對中醫(yī)藥臨床學(xué)術(shù)問題的探索。因而本文基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺，運(yùn)用聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法對這些處方進(jìn)行用藥規(guī)律分析，希望能夠挖掘治療DKD的臨床用藥規(guī)律，為DKD的中醫(yī)治療提供思路。

1 數(shù)據(jù)選擇

1.1 數(shù)據(jù)來源 以“糖尿病腎臟病”“案例舉隅”“經(jīng)驗(yàn)”“中藥”“中藥治療”作為關(guān)鍵詞，通過在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫Sinomed、中國知識資源總庫CNKI、中華醫(yī)學(xué)會全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺進(jìn)行檢索，檢索起止時(shí)間為2012年12月至2022年4月，選取中醫(yī)藥治療糖尿病腎臟病的相關(guān)文獻(xiàn)，由兩名人員獨(dú)立提取文獻(xiàn)中所涉及的中藥方劑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合DKD中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床醫(yī)案，包括病例報(bào)告、醫(yī)案總結(jié)等；②處方的藥物組成、用量均基本完整；③給藥途徑均為口服者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、綜述類文獻(xiàn)；②足浴、針灸等外治法類文獻(xiàn)；③護(hù)理、食療、透析等治療DKD文獻(xiàn)；④重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)的錄入 將納入文獻(xiàn)中的四診信息、方藥信息等錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0(TCMICSV3.0)上下載的Excel表格中，按照格式要求錄入相應(yīng)信息，若同一醫(yī)案包含多次就診信息僅錄入初次就診信息。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 以2020版《中國藥典》[9]《中藥大辭典》[10]為參照，將中藥藥名進(jìn)行規(guī)范，如“麩炒芡實(shí)”規(guī)范為“芡實(shí)”，“生地”規(guī)范為“地黃”“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”等。由兩名工作人員同時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入及標(biāo)準(zhǔn)化，之后將兩份數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，兩份數(shù)據(jù)一致，方可進(jìn)行下一步，即數(shù)據(jù)的上傳與分析，這樣可保證錄入數(shù)據(jù)不會出現(xiàn)丟失等情況，達(dá)到減少誤差的目的。

1.6 數(shù)據(jù)的上傳與分析 登錄中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0(TCMICSV3.0)，在“數(shù)據(jù)管理-數(shù)據(jù)上傳”里上傳已標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。在“統(tǒng)計(jì)分析”里進(jìn)行中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)。在“方劑分析”里，對109首方劑中的中藥進(jìn)行“藥物頻次統(tǒng)計(jì)”；在“關(guān)聯(lián)規(guī)則”里，將最小支持度個(gè)數(shù)依次設(shè)置為55、44、33、22、11，將置信度設(shè)置為0.5，分析不同中藥之間關(guān)聯(lián)規(guī)則；在“聚類分析”里，把聚類個(gè)數(shù)設(shè)置為3，進(jìn)行方劑之間的聚類分析。軟件采用FP-Tree優(yōu)化算法進(jìn)行癥狀關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)分析，采用K均值聚類算法(K-means clustering algorithm)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照文中所述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選搜索到的文獻(xiàn)后，共篩選出103篇文獻(xiàn)來 進(jìn)行本次研究分析，包含109首中藥方劑，148味中藥。

2.2 用藥頻次分析 對治療DKD的109首方劑中的148味藥進(jìn)行“藥物頻次統(tǒng)計(jì)”，從而得到藥物頻次從高到低的排序。有36味使用頻次≥10的藥。其中使用頻次最多的治療藥物是黃芪，使用次數(shù)達(dá)95次。有18味使用頻次≥20次的藥物。有12味頻次≥30次的藥物。使用頻次位居前10的單味藥物分別為黃芪、茯苓、丹參、山藥、地黃、大黃、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、熟地黃。詳見表1。

表1 中藥治療糖尿病腎臟病高頻藥物表

2.3 藥類統(tǒng)計(jì)分析 對109首方劑中的148味中藥進(jìn)行功效分類統(tǒng)計(jì)分析可得以下結(jié)果：這些藥物涵蓋13種功效分類，其中使用頻數(shù)較多的前5類是補(bǔ)虛藥(462次，40.63%)、活血化瘀藥(209次，18.38%)、利水滲濕藥(130次，11.43%)、收澀藥(83次，7.30%)和清熱藥(82次，7.21%)。詳見表2。

表2 中藥治療糖尿病腎臟病藥物功效分類表

2.4 藥性藥味使用情況 對109首方劑的中藥進(jìn)行四氣、五味分析后，結(jié)果顯示：四氣中溫性藥物最多，其次是平性和寒性藥物；五味中甘味藥物最多，其次是苦味和辛味。結(jié)果如圖1、圖2所示。

圖1 四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖2 五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.5 藥物歸經(jīng)使用情況 對109首方劑的中藥進(jìn)行歸經(jīng)分析后，可以看出脾經(jīng)(578次，19.63%)、肝經(jīng)(564次，18，89%)、腎經(jīng)(495次，16.58%)、肺經(jīng)(446次，14.94%)、心經(jīng)(386次，12.93%)最為常見。如圖3所示。

圖3 歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6.1 常用藥對 設(shè)置最小支持度20%、最小置信度0.5，進(jìn)行關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘，將獲得的藥對按支持度大小排序，結(jié)果顯示，前5位藥對包括茯苓-黃芪、丹參-黃芪、山藥-黃芪、山藥-茯苓、地黃-黃芪其中茯苓-黃芪支持度最高(52.29%)，詳見表3。

表3 中藥治療糖尿病腎臟病常用藥對表

2.6.2 常用3味藥配伍 設(shè)置最小支持度20%、最小置信度0.5，進(jìn)行關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘，將獲得的關(guān)聯(lián)關(guān)系按支持度大小排序，得出居于前5位的3味藥配伍，其中茯苓、山藥-黃芪支持度最高(35.78%)。詳見表4。

表4 中藥治療糖尿病腎病藥物配伍表

2.6.3 藥物關(guān)系拓?fù)鋱D 設(shè)置最小支持度10%，最小置信度0.5，進(jìn)行關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)挖掘，得出33味藥的藥物關(guān)系拓?fù)鋱D。如圖4所示。

圖4 藥物關(guān)系拓?fù)鋱D

2.7 聚類分析 聚類分析是將方劑中的藥物按其特性進(jìn)行分類的方法，該法能夠展示多種藥物間的關(guān)系。運(yùn)用K均值聚類算法(K-means clustering algorithm)對109首方劑進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并導(dǎo)出方劑聚類分析圖。聚類圖中不同顏色的重疊部分越少，說明分類越清晰；離回歸曲線越近，說明與此類別的核心藥物越接近。整理后的109首方劑可分為3個(gè)聚類。如圖5所示。

分組1：黃芪、丹參、川芎、山藥、地黃；分組2：黃芪、茯苓、山藥、丹參、大黃；分組3：黃芪、茯苓、山藥、丹參、地黃

3 討論

DKD是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，是臨床上最為常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，不僅給患者的身體健康帶來嚴(yán)重危害，更為重要的一點(diǎn)是，DKD還顯著增加了糖尿病患者的死亡率。DKD現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)引起終末期腎臟病的主要病因[11]。西藥的使用雖然能一定程度上降低血糖，但隨著傳統(tǒng)降糖藥應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)其在降低血糖的同時(shí)，給患者的身體也帶來了很多副作用，有些甚至危及生命。如臨床上一線藥物二甲雙胍的應(yīng)用，該藥物的長期使用會引起乳酸性酸中毒、心血管事件，甚至還會有死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。除此之外，部分磺脲類藥物還具有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[13]；噻唑烷二酮類藥物還會增加液體潴留、骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[14]；臨床上還觀察到α-糖苷酶抑制劑的應(yīng)用，部分患者還會出現(xiàn)明顯的胃腸道不良反應(yīng)[15]。臨床上對于DKD的西醫(yī)治療，雖然能夠在一定程度上改善DKD患者的癥狀，但是在延緩DKD的進(jìn)展方面還是有很大的局限性，患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。長期的西醫(yī)治療除了給患者的身體帶來危害，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量外，對于患者和社會也帶來了很重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在DKD的治療中的優(yōu)勢更為顯著，且大量的臨床數(shù)據(jù)也表明中醫(yī)藥對于DKD的治療，療效顯著。因而探索治療DKD的中醫(yī)藥組方規(guī)律，對于延緩DKD的進(jìn)展意義重大，現(xiàn)就以上數(shù)據(jù)做出如下分析，以期為DKD的診治提供參考。

DKD一般歸屬于中醫(yī)學(xué)“腎消”“消渴”“關(guān)格”的范疇，《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消痺?！盌KD為素體腎氣虛弱，病程遷延日久耗傷氣陰、五臟受累，兼夾痰、熱、濕、瘀等致病[16]。中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，著力于改善患者的整體狀況，提高患者生存質(zhì)量，且中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)調(diào)控的特點(diǎn)，對于DKD的治療，療效顯著。

高頻藥物中的黃芪，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘性微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、托毒排膿、行滯通痹等功效，被稱為“補(bǔ)藥之長”，研究[17]發(fā)現(xiàn)黃芪可明顯改善原發(fā)性腎病綜合征及慢性腎臟病患者尿蛋白、血漿白蛋白等指標(biāo)，可保護(hù)腎臟，黃芪甲苷，可抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化，能保護(hù)腎臟并延緩CKD進(jìn)展。茯苓首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，味甘、淡，性平，歸心、肺經(jīng)，利水滲濕、健脾寧心，研究[18]發(fā)現(xiàn)茯苓復(fù)合提取物可降低T2DM大鼠FBG水平、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂及抗氧化，且可改善胰島素抵抗。丹參味苦性寒，活血通經(jīng)、祛瘀止痛，有“一味丹參飲，功同四物湯”之稱，丹參與其他中藥配伍對于改善DKD療效顯著[19]。藥物功效前3類為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥和利水滲濕藥。藥物屬性：五味以甘、苦、辛為主，藥性以溫、平、寒為主。藥物歸經(jīng)：脾經(jīng)最多，其次肝腎經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則常用藥對：茯苓-黃芪、丹參-黃芪、山藥-黃芪，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較強(qiáng)的前3組3味藥組合為茯苓-山藥-黃芪，黃芪-丹參-山藥，黃芪-丹參-茯苓。

聚類分析得到3組，分析功效可知：組1益氣健脾、活血化瘀；組2健脾益腎、活血祛瘀、升清降濁；組3平調(diào)陰陽。黃芪補(bǔ)氣升陽，茯苓利水滲濕，一補(bǔ)一泄，體現(xiàn)了扶正不留邪，祛邪不傷正的治則；黃芪與山藥配伍，黃芪補(bǔ)氣為主，山藥益氣健脾，二藥合用補(bǔ)氣而不滯氣，溫補(bǔ)而不滋膩；黃芪與丹參相伍，黃芪補(bǔ)氣，丹參活血化瘀，二藥合用，益氣活血，因?yàn)闅鉃檠畮?、血為氣之母，黃芪丹參合用可達(dá)到氣行則血行，血行則氣旺；黃芪功善補(bǔ)氣，大黃蕩滌胃腸積滯，不僅可以涼血解毒還可以活血解毒，二藥合用則攻補(bǔ)兼施，共奏益氣攝精，升清降濁之效。以上3組藥物遵循了DKD的治則，體現(xiàn)了健脾補(bǔ)腎、活血化瘀、利水滲濕的用藥特點(diǎn)。

綜上所述，本研究通過對DKD治療處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘得出：使用頻次位前5的藥物為黃芪、茯苓、丹參、山藥、地黃；四氣中溫性藥物最多，其次是平性和寒性藥物；五味中甘味藥物最多，其次是苦味和辛味；藥物歸經(jīng)以脾、肝、腎三經(jīng)為主；藥物之間關(guān)聯(lián)以黃芪、丹參、川芎、山藥、地黃、大黃為核心；用藥特點(diǎn)：益氣健脾、活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎，兼清熱利濕。由此，初步推薦臨床用藥中可考慮黃芪、丹參、川芎、山藥、地黃、大黃這幾味藥，但DKD成因復(fù)雜，需辨證施治。本研究通過收集中藥治療DKD處方，初步總結(jié)其用藥規(guī)律，該內(nèi)容僅為臨床用藥及用藥研究提供部分參考，為進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性還要進(jìn)行分階段，分證型的詳細(xì)研究，以期獲得更為有說服力、更為準(zhǔn)確的規(guī)律性認(rèn)識。