周宗嘉 向 辰 周衛(wèi)東

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種以骨量減少,骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,致使骨的脆性增加,骨折風(fēng)險(xiǎn)增高為特征的全身性骨病[1]。OP在中國(guó)65歲以上老年人群中發(fā)病率達(dá)到65%,已成為中國(guó)的嚴(yán)重公共健康問題[2]。OP在中醫(yī)學(xué)中屬“骨痿、骨枯”等范疇,是以腎虛為本,氣滯、血瘀為標(biāo)的疾病[3],藤黃健骨膠囊具有補(bǔ)腎、活血的功效,目前相關(guān)臨床研究證明該藥結(jié)合西藥治療OP在提高患者骨密度、改善癥狀方面療效顯著[4-5]。本研究對(duì)所有公開發(fā)表的有關(guān)藤黃健骨膠囊治療OP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià),從循證醫(yī)學(xué)角度證明其有效性及安全性,為臨床使用藤黃健骨膠囊治療OP提供科學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索在萬方、維普、知網(wǎng)、Pubmed、Sinomed等等國(guó)內(nèi)外中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索,將檢索時(shí)間段設(shè)定為建庫(kù)—2023年1月。對(duì)學(xué)位論文、灰色文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。檢索采用主題詞及自由詞的方式進(jìn)行,中文檢索詞為“骨質(zhì)疏松”“骨質(zhì)疏松癥”“藤黃健骨膠囊”英文檢索詞為 “Tenghuang Jiangu Capsule”“Osteoporoses”“Osteoporosis”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②診斷標(biāo)準(zhǔn)采用WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)人診斷標(biāo)準(zhǔn),明確診斷為骨質(zhì)疏松癥;③試驗(yàn)組為藤黃健骨膠囊聯(lián)合西藥治療治療,對(duì)照組為西藥治療。西藥治療采用指南推薦藥物如雙膦酸鹽類、骨健康補(bǔ)充劑(維生素D和鈣劑)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表;②全文無法獲取;③動(dòng)物實(shí)驗(yàn);④結(jié)局指標(biāo)缺乏。

1.4 資料提取

1.4.1 篩選文獻(xiàn)通過NoteExpress軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn),雙人獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,二者意見不同時(shí)將文獻(xiàn)交予第三人判斷。檢索出文獻(xiàn)數(shù)量:知網(wǎng)22篇、萬方19篇、維普20篇、Sinomed 15篇、Pubmed 0篇,灰色文獻(xiàn)1篇,共77篇,剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后,剩余22篇文獻(xiàn),按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),閱讀剩余文獻(xiàn)的全文及摘要,最終篩選出7篇文獻(xiàn),最終納入中文文獻(xiàn)7篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.4.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表進(jìn)行,內(nèi)容包括:隨機(jī)方法的選擇,是否進(jìn)行分配隱藏,是否采用盲法,結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否存在脫落,是否進(jìn)行選擇性報(bào)告,有無其他偏倚來源。

1.4.3 結(jié)局指標(biāo)治療有效率、疼痛視覺模擬評(píng)分法(Visual analogue Scale,VAS)、骨密度(股骨頸、Ward三角及腰椎骨密度)、不良事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法用軟件Revman 5.3對(duì)原始研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。通過異質(zhì)性檢驗(yàn),若I2<50%,則表示數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型法進(jìn)行數(shù)據(jù);若I2>50%,則說明其異質(zhì)性較大,通過敏感性分析剔除造成異質(zhì)性變大的研究后再進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用平均差(MD)進(jìn)行評(píng)價(jià),95%可信區(qū)間計(jì)算結(jié)果為統(tǒng)計(jì)量;二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行評(píng)價(jià),95%可信區(qū)間(CI)計(jì)算結(jié)果為統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)達(dá)到7項(xiàng)及以上,采用漏斗圖分析文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入對(duì)象基本特征

2.1.1 研究對(duì)象最終納入文獻(xiàn)7篇[6-12],共計(jì)7項(xiàng)RCT。納入研究的總樣本量為706例,試驗(yàn)組、對(duì)照組各353例;各研究中總樣本量最小者64例,最大者180例。見表1。

2.1.2 觀察指標(biāo)在7項(xiàng)研究中,共5項(xiàng)研究報(bào)告了臨床有效率[7-9,11,12],共6項(xiàng)研究[7-11,13]報(bào)告了腰椎骨密度,共5項(xiàng)研究[7-9,11,13]報(bào)告了股骨頸骨密度,共5項(xiàng)研究[7-9,11,13]報(bào)告了Ward三角骨密度 ,共3項(xiàng)研究[10,11,17]報(bào)告了VAS,共3項(xiàng)研究[6,7,11]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果所有文獻(xiàn)中,共4篇文獻(xiàn)[6,9,11,12]隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法,其他文獻(xiàn)的隨機(jī)方法未詳述;所有文獻(xiàn)未說明是否隱匿分配、是否采用盲法、是否以盲法評(píng)估結(jié)局。文獻(xiàn)均無脫落病例,均無選擇性發(fā)表。所有文獻(xiàn)未提及其他偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率共5項(xiàng)研究[7-9,11,12]涉及了臨床有效率,對(duì)各個(gè)文獻(xiàn)有效率根據(jù)有效、無效進(jìn)行二分類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化,有效包括“顯效、好轉(zhuǎn)、臨床控制”,無效即為無效。進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.90,I2=0,提示異質(zhì)性小,用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果為 [RR=1.22,95%CI(1.12,1.32),P<0.000 01],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明藤黃健骨膠囊聯(lián)合西藥可以提高OP治療有效率。見圖3。

圖3 治療有效率的Meta分析

2.3.2 骨密度共6項(xiàng)研究[7-11,13]報(bào)告了腰椎骨密度的變化,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.57,I2=0,提示異質(zhì)性小,用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果為 [MD=0.06,95%CI(0.04,0.08),P<0.000 01],差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。共5項(xiàng)研究[7-9,11,13]涉及了股骨頸骨密度,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P= 0.11,I2= 47%,異質(zhì)性較小,結(jié)果提示[M=0.07,95%CI(0.05,0.08),P<0.000 01],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。共5項(xiàng)研究[7-9,11,13]提及了Ward三角骨密度的變化,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.22,I2=31%,異質(zhì)性小,采用固定效應(yīng)模型分析[MD=0.08,95%CI(0.06,0.10),P<0.000 01]。說明在提升骨密度方面藤黃健骨膠囊聯(lián)合西藥比單純使用西藥更有優(yōu)勢(shì)。見圖6。

圖4 腰椎骨密度的Meta分析

圖5 股骨頸骨密度的Meta分析

圖6 Ward三角骨密度的Meta分析

2.3.3 VAS評(píng)分3項(xiàng)研究[7,8,13]報(bào)告了VAS評(píng)分的變化,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=1.00,I2=0,異質(zhì)性小,采用固定效應(yīng)模型分析[MD=-1.27,95%CI(-1.41,-1.133),P<0.000 01],說明藤黃健骨膠囊聯(lián)合西藥對(duì)疼痛程度的改善要優(yōu)于單純常規(guī)治療。見圖7。

圖7 VAS評(píng)分的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng)共有3項(xiàng)研究[7,8,12]提及了不良反應(yīng)發(fā)生率,馮小兵等[6]的研究對(duì)照組及試驗(yàn)組的不良反應(yīng)均為0例;單梅花等[7]的研究對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)3例,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生2例;王懷東[11]的研究對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)9例,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生3例;對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.52,I2=0 ,異質(zhì)性小,采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果為[RR=0.42,95%CI(0.15,1.13),P=0.09],差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示藤黃健骨膠囊聯(lián)合西藥治療OP對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯影響。見圖9。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚結(jié)局指標(biāo)數(shù)均未達(dá)7個(gè),不宜用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

3 討論

從中醫(yī)學(xué)角度探討,OP的病位在腎,根本病機(jī)為腎精虧損[13],血瘀是OP形成的重要病理因素[14],腎精不足,髓海失充,筋骨失于腎精、氣血的濡養(yǎng),骨枯而髓減而發(fā)病,瘀血阻滯經(jīng)絡(luò),血瘀而氣滯,不通則痛,故OP患者可見周身疼痛。所以補(bǔ)腎活血成為了治療OP的常用治法治則[15]。藤黃健骨膠囊來源于國(guó)醫(yī)大師劉柏齡教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所制成的中藥復(fù)方制劑[16],方中熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、骨碎補(bǔ)、鹿銜草補(bǔ)益肝腎,強(qiáng)筋健骨治其本;雞血藤、萊菔子活血理氣,治其標(biāo),瘀血祛而疼痛止,諸藥合和,共奏補(bǔ)腎、活血、止痛之功,本研究顯示藤黃健骨膠囊能夠提高OP治療有效率,緩解患者的疼痛癥狀,與基礎(chǔ)理論相符。

本研究結(jié)果顯示,藤黃健骨膠囊能有效提高骨密度,其機(jī)制可能通過影響骨代謝的過程來實(shí)現(xiàn)。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度,相關(guān)動(dòng)物研究已發(fā)現(xiàn)藤黃健骨膠囊能夠促進(jìn)骨形成、增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)化, 抑制骨吸收的作用[17]。另外一組研究則發(fā)現(xiàn)該作用可能通過影響血清骨保護(hù)素、核因子κB受體激動(dòng)子、核因子κB受體激動(dòng)子配體等蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)[18],而此類蛋白是調(diào)節(jié)骨代謝的關(guān)鍵通路[19]。還有學(xué)者通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究認(rèn)為藤黃健骨膠囊主要通過抑制炎癥反應(yīng)、激素調(diào)節(jié)及鈣調(diào)節(jié)等關(guān)鍵信號(hào)通路,調(diào)控破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡,調(diào)節(jié)骨代謝,從而起到抗骨質(zhì)疏松的作用[20]。

本研究706例患者中,試驗(yàn)組不良反應(yīng)5例,對(duì)照組12例,主要為胃腸道反應(yīng),本研究結(jié)果提示西藥聯(lián)合藤黃健骨膠囊與單純西藥治療OP不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示藤黃健骨膠囊對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯影響,安全性尚可。

本研究對(duì)目前藤黃健骨膠囊治療OP的所有文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床使用藤黃健骨膠囊提供了科學(xué)的循證證據(jù)。但不可否認(rèn)本研究存在一定局限性。本研究采納7項(xiàng)研究的質(zhì)量較低,僅有4篇使用隨機(jī)數(shù)字表法分組,其余均未具體描述隨機(jī)方法;所有研究未提及盲法、分配隱藏等,可能影響研究有效證據(jù)質(zhì)量;納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,故未研究文獻(xiàn)發(fā)表偏倚,且部分文獻(xiàn)樣本量較少,結(jié)果可能存在偏倚。所以本研究結(jié)論需要更多雙盲、多樣本、多中心的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,藤黃健骨膠囊聯(lián)合西藥治療OP能更有效地緩解患者疼痛,提高治療有效率,提高患者骨密度且安全性好。但本研究結(jié)果仍需更多雙盲、多樣本、多中心的研究來進(jìn)一步證實(shí)。