高本雪 李綿利 耿海濤 孫霖

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，濱州 256603

據(jù)統(tǒng)計，1994—1999年至2016—2018年間，全球女性的卵巢癌病死率下降到了10%，但卵巢癌仍是目前病死率最高的婦科惡性腫瘤，然而其發(fā)生腎臟副瘤綜合征的病例并不多見。惡性腫瘤相關(guān)性腎臟疾病，在廣義上，是指由于腫瘤直接侵犯腎臟、免疫機制影響及高尿酸血癥、低鈣或高鈣血癥等腫瘤代謝異常及腫瘤治療藥物所引起的腎損害。我們通常所說的惡性腫瘤相關(guān)性腎臟疾病主要是指由免疫機制所致的腎臟損害，是表現(xiàn)在腎臟的副瘤綜合征，即副腫瘤腎病綜合征（paraneoplastic nephrotic syndrome，PNS）。

在1966年Lee等［1］首次提出腎外腫瘤與腎病綜合征之間的關(guān)聯(lián)之后，越來越多的臨床工作者開始對這種較常見的繼發(fā)性腎病綜合征進行報道及研究。在這些病例報道中，以肺癌［2-3］、結(jié)腸癌［4］及淋巴瘤［5］等實體瘤最常見，在這些病例中，不乏有在應(yīng)用類固醇藥物后療效不佳或出現(xiàn)耐藥后，進一步檢查確診惡性腫瘤的情況。而對于惡性腫瘤相關(guān)腎臟疾病的病理類型以膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）最為常見［6］。就這些報道來看，卵巢癌合并腎病綜合征的病例并不多見。而在已有的PNS相關(guān)病例報道及臨床研究中，我們可以得出：與婦科腫瘤相關(guān)的副腫瘤綜合征涉及神經(jīng)［7］、眼科［8-9］、皮膚［10］、風(fēng)濕病［11］、內(nèi)分泌［12］、血液和腎臟［13］系統(tǒng)。這些系統(tǒng)疾病的癥狀可以在癌癥診斷前、診斷時或診斷后表現(xiàn)出來，也可能在癌癥復(fù)發(fā)時發(fā)生［14］。本文通過分享卵巢癌合并腎病綜合征患者的臨床表現(xiàn)及體征、影像及病理檢查、診斷及治療的特點進行討論總結(jié)，望能為副腫瘤綜合征患者的鑒別及診療提供更多線索。

病例資料

1.一般資料

該患者為77歲的老年女性，因“血尿1 d”于2022-01入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科。患者15年前有“急性腎盂腎炎”病史，自述已治愈。15年前曾因“膽囊結(jié)石”行膽囊切除術(shù)。家族史無特殊。于2021-07查體發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)異常，偶有眼瞼、雙下肢水腫，尿中可見細膩不易消散的泡沫，伴有夜尿增多，就診于外院，完善尿常規(guī)：尿蛋白3+，尿潛血（+-）；生化：白蛋白31.8 g/L，鈣2.07 mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶11 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，肌酐48.2 μmol/L，尿酸213.3 μmol/L，鉀3.49 mmol/L；類風(fēng)濕因子92 IU/ml；癌胚抗原（CEA）6.51 μg/L，癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）102.87 U/ml；胸腹+盆腔CT：1.膽囊術(shù)后改變，2.胸骨柄骨質(zhì)密度增高，3.腹膜后增大淋巴結(jié)，4.腸系膜脂膜炎，5.右肺下葉磨玻璃結(jié)節(jié)，6.雙肺微小結(jié)節(jié)；正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）提示：中腹部腸系膜區(qū)、腹主動脈左側(cè)旁及左側(cè)髂血管旁多發(fā)增大淋巴結(jié)伴糖代謝異常增高，不除外惡變可能。診斷為：1.慢性腎小球腎炎，2.膽囊術(shù)后，3.腹部診斷性影像學(xué)異常?；颊? d前出現(xiàn)肉眼血尿，伴有膀胱刺激征，排尿次數(shù)增多及腰痛。

2.治療過程

入院后完善查體及檢查。查體：體溫36.0 ℃，脈搏117次/min，呼吸頻率22次/min，血壓121/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙下肢有輕度凹陷性水腫。主要實驗室及影像學(xué)檢查如下。尿肌酐25 936.27 μmol/L，尿微量白蛋白27 459.55 mg/L，尿微比尿肌酐9 360.25 mg/g；泌尿系彩超：示膀胱炎癥樣改變。PET-CT（圖1）：1.左附件區(qū)腫塊伴氟代脫氧葡萄糖（FDG）高代謝（2.9 cm×2.4 cm）；2.腹腔腸系膜間隙、腹主動脈左旁、左髂血管走行區(qū)多發(fā)FDG高代謝淋巴結(jié)（2.5 cm×1.8 cm）。腹膜后淋巴結(jié)穿刺病理（圖2）：查見轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，結(jié)合免疫組化標志物考慮卵巢高級別漿液性癌轉(zhuǎn)移可能大，建議臨床進一步檢查。免疫組織化學(xué)染色：CK7+，CK20-，Villin-，PAX8-，CA125+，CA19-9局灶+，P53彌漫強+，WT-1-，ER-，PR-，CDX2-，SATB2-，Ki-67陽性率約80%。腎臟穿刺活檢（圖3）：1.MN Ⅰ期伴局灶球性硬化，2.亞急性腎小管間質(zhì)腎炎。綜上，結(jié)合病理考慮卵巢來源惡性腫瘤，卵巢癌伴腹、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。盆腔少許積液?；颊呗殉舶┰\斷明確，考慮患者為PNS，首先針對腫瘤進一步治療，轉(zhuǎn)入本科后，完善血常規(guī)及生化等相關(guān)指標檢查，排除化療禁忌，于2022-02-22開始給予紫杉醇聯(lián)合順鉑（TC）方案（具體劑量：紫杉醇180 mg d1，順鉑400 mg d1）全身化療1個周期，后于當?shù)蒯t(yī)院行全身化療3個周期，于2022-06-06再次就診于本科，并完善相關(guān)影像學(xué)檢查（圖4）。

圖1 正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）示：1.左附件區(qū)腫塊伴氟代脫氧葡萄糖（FDG）高代謝（2.9 cm×2.4 cm）；2.腹腔腸系膜間隙、腹主動脈左旁、左髂血管走行區(qū)多發(fā)FDG高代謝淋巴結(jié)（2.5 cm×1.8 cm）

圖2 腹膜后淋巴結(jié)穿刺病理圖（鏡下HE染色，10×10）

圖3 腎臟穿刺病理圖。A：HE染色，100×；B：免疫熒光染色，200×

圖4 新輔助化療后復(fù)查腹部及盆腔CT：腹膜后、腸系膜根部稍大淋巴結(jié)，盆腔內(nèi)稍大淋巴結(jié)

3.治療結(jié)果與轉(zhuǎn)歸

患者行4次TC方案化療后復(fù)查CT示：膽囊術(shù)后。雙腎形態(tài)欠規(guī)則，強化欠均勻。腹膜后、腸系膜根部稍大淋巴結(jié)。膀胱炎癥樣改變。盆腔內(nèi)稍大淋巴結(jié)。臨床療效評價為部分緩解（PR），遂轉(zhuǎn)入婦科，排除手術(shù)禁忌后，于2022-06-17行經(jīng)腹筋膜外全子宮+雙附件切除術(shù)+腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)+大網(wǎng)膜、闌尾切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可。術(shù)后病理見圖5、6。全子宮+雙附件：1.左側(cè)輸卵管傘端查見殘存癌，腫物長徑約0.8 cm；宮體、宮頸、雙側(cè)卵巢及右側(cè)輸卵管均未查見癌。2.絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜并子宮內(nèi)膜息肉，慢性子宮頸炎伴腺體鱗化，雙側(cè)卵巢及右側(cè)輸卵管未見特殊。1.標記左側(cè)盆腔淋巴結(jié)（0/8）及右側(cè)盆腔淋巴結(jié)（0/14）內(nèi)可見鈣化，均未查見轉(zhuǎn)移癌。2.送檢大網(wǎng)膜組織內(nèi)未查見轉(zhuǎn)移癌。3.慢性闌尾炎。后復(fù)查CT（圖7）示病情穩(wěn)定。繼續(xù)行術(shù)后輔助化療4個周期，方案劑量同前，期間復(fù)查CEA、CA125、CA153、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）等腫瘤標志物進行性降低并穩(wěn)定在正常值范圍內(nèi)，末次化療于2022-09結(jié)束。

圖5 卵巢術(shù)后病理圖（鏡下HE染色，10×10）

圖6 淋巴結(jié)術(shù)后病理圖（鏡下HE染色，4×10）

圖7 手術(shù)后復(fù)查盆腔CT：子宮及附件切除術(shù)后；盆腔內(nèi)雙側(cè)液性低密度，左側(cè)為主——考慮淋巴囊腫可能；左側(cè)腹股溝區(qū)稍大淋巴結(jié)，膀胱壁略厚

討 論

在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，且其病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首。大多數(shù)患者明確診斷時已為晚期，Ⅲ期患者的5年生存率為27%，Ⅳ期患者為僅13%。據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計，約20%的腫瘤患者會發(fā)生副腫瘤綜合征，其中有10%～20%的癌癥患者在發(fā)病前或發(fā)病時會出現(xiàn)副腫瘤綜合征，其中尤以肺癌、乳腺癌、卵巢癌多見。如果能夠注意到副腫瘤綜合征，并進一步進行檢查，可及時發(fā)現(xiàn)腫瘤，做到早診早治，因此，正確認識副腫瘤綜合征對惡性腫瘤的診斷及治療有重要意義。卵巢癌合并副腫瘤綜合征并不十分罕見，但由于卵巢癌起病的隱匿性，或由于副腫瘤綜合征癥狀的掩蓋，診斷時可能會被忽略，從而延誤治療。有研究提出，通常在癌癥診斷前后的6個月內(nèi)腎病蛋白尿的癥狀出現(xiàn)，要考慮副腫瘤綜合征的可能［15］。當然，最終的診斷還需根據(jù)病理結(jié)果及療效綜合判斷。PNS相對來說較為罕見，其臨床表現(xiàn)、病理生理機制、治療和預(yù)后取決于相關(guān)惡性腫瘤的類型。與實體瘤相關(guān)的腎病綜合征的病理類型以MN最為常見，與霍奇金淋巴瘤相關(guān)的則以腎小球微小病變、膜增生性腎炎等為主［16］。

1.臨床表現(xiàn)

卵巢癌患者早期大多沒有特異癥狀，本報道病例首先以“血尿”就診，查體見雙下肢輕度凹陷性水腫，無其他特異性表現(xiàn)。多數(shù)研究報道，卵巢癌合并腎病綜合征的患者在臨床表現(xiàn)上以腎病綜合征為主，即大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等，上述表現(xiàn)在確診卵巢癌后應(yīng)考慮兩病間的關(guān)聯(lián)性。

2.影像學(xué)表現(xiàn)

卵巢腫瘤根據(jù)組織病理學(xué)特征可分為上皮細胞腫瘤、生殖細胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。其中最常見的類型為上皮細胞腫瘤，在上皮細胞腫瘤中最常見的為高級別漿液性癌。盡管它們的影像學(xué)表現(xiàn)通常是非特異性的，但其與大體病理表現(xiàn)非常相似，影像學(xué)與病理的相關(guān)性有助于更深入地了解卵巢癌亞型［17］。在影像學(xué)上，高級別通常表現(xiàn)為囊性腫塊及數(shù)量不定的固體組織，有些腫瘤表現(xiàn)為整個固體包塊。并且，常見有乳頭狀突出，在CT上通常表現(xiàn)為強烈增強。高達58%的病例為雙側(cè)轉(zhuǎn)移，在診斷時通常為晚期疾病，包括腹膜轉(zhuǎn)移［18］。在少數(shù)病例中，CT上可以看到腫瘤實性成分或乳頭狀突出物的高度衰減，組織學(xué)分析與沙礫體鈣化相對應(yīng)［19］。

3.病理診斷

患者腎臟穿刺病理免疫組化示免疫球蛋白G（IgG）沿腎小球毛細血管袢呈彌漫性強顆粒狀染色，提示MN；同時腹膜后淋巴結(jié)及卵巢癌術(shù)后病理支持卵巢漿液性癌診斷。目前公認的PNS診斷標準如下：（1）腫瘤完全手術(shù)切除后的臨床和組織學(xué)緩解，或化療引起的疾病完全緩解，與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的腎臟復(fù)發(fā)；（2）兩種疾病之間的病理聯(lián)系，包括在免疫沉積物中檢測到腫瘤抗原和抗腫瘤抗體。此外，如本例患者，在診斷為惡性腫瘤前或后6個月出現(xiàn)腎病蛋白尿，則兩者極有可能存在因果關(guān)系。

4.治療及預(yù)后

目前，卵巢癌治療的主要手段仍是手術(shù)和化療，本例患者為卵巢癌合并MN，根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會《卵巢癌診療指南（2021年版）》［20］，給予患者含鉑方案新輔助化療4個周期后再次進行評估手術(shù)可能。目前，患者已完成手術(shù)治療及術(shù)后輔助化療。住院期間未針對腎病綜合征進行特殊治療，目前，患者無蛋白尿、肉眼血尿及水腫等表現(xiàn)，腎病綜合征的癥狀較前減輕，提示患者的腎病綜合征是與卵巢癌有關(guān)的副腫瘤綜合征。

有研究提出，惡性腫瘤相關(guān)性腎病患者的腎小球有更多的炎性細胞浸潤，其機制可能是含有腫瘤相關(guān)抗原的免疫復(fù)合物的沉積引發(fā)了促炎分子的釋放［21］，有基礎(chǔ)實驗表明，肺癌細胞的分泌蛋白能夠誘導(dǎo)腎炎以及腎小球結(jié)構(gòu)及功能的喪失，加快腎臟的病理進程［22］。目前，PNS與腫瘤合并原發(fā)性腎病綜合征的鑒別主要依靠在干預(yù)腫瘤期間，對腎病綜合征的進展情況的監(jiān)測。展開來說，以腎病綜合征起病的病例，主要的臨床表現(xiàn)為低蛋白血癥及大量蛋白尿，對于PNS的治療，在控制原發(fā)腫瘤有效之后，腎病綜合征常得以緩解，若腫瘤復(fù)發(fā)，腎病綜合征的癥狀則會再次出現(xiàn)［13］；對于腫瘤合并原發(fā)性腎病綜合征的治療，控制原發(fā)腫瘤有效之后，腎病綜合征的癥狀通常無法明顯緩解，提示二者之間并無特殊聯(lián)系。因此，在腫瘤的診療過程中，應(yīng)把握兩者在臨床表現(xiàn)及病理方面的聯(lián)系，避免誤診，對腫瘤患者進行更早的干預(yù)，尤其是類似于卵巢癌發(fā)病較為隱匿的腫瘤，副腫瘤綜合征或許能成為部分病例確診的第一站“哨兵”。目前，我們對患者的隨訪時間尚短，還無法全面解讀此病例。隨著未來對惡性腫瘤相關(guān)副腫瘤綜合征的深入研究，可能會更加明確地闡釋惡性腫瘤相關(guān)腎病綜合征的發(fā)病機制，改善患者的預(yù)后。

作者貢獻聲明高本雪：實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；李綿利：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費，指導(dǎo)，支持性貢獻；耿海濤：采集數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，指導(dǎo)；孫霖：分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)