劉禹杉，郭春月，劉蒙

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610075；2.天津市第三中心醫(yī)院研究中心，天津 300170；3.天津市第三中心醫(yī)院血管外科，天津 300170）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（LEASO）是指由于動(dòng)脈硬化造成的下肢供血?jiǎng)用}內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞，病變肢體血液供應(yīng)不足，常為全身性動(dòng)脈硬化血管病變?cè)谙轮珓?dòng)脈的表現(xiàn)，疾病初期主要表現(xiàn)為間歇性跛行、皮溫降低、疼痛，逐漸出現(xiàn)下肢破潰、壞疽，甚至存在截肢死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。隨著人口老齡化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，LEASO 已成為世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。LEASO 發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，60 歲以上人群的發(fā)病率可達(dá)20%[4]。LEASO 引起的肢體缺血導(dǎo)致致殘率和病死率激增，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[5]。因此，LEASO 的早期預(yù)防及精準(zhǔn)治療顯得尤為重要。

目前，臨床上多以疏通血管、緩解阻塞、改善局部循環(huán)為主，除了手術(shù)干預(yù)，還使用包括降糖、調(diào)脂、控制血壓、抗血小板、抗凝以及中醫(yī)中藥等綜合治療方法。手術(shù)干預(yù)對(duì)該病的治療日趨成熟，但費(fèi)用較高，且有較高的復(fù)發(fā)再狹窄率。長(zhǎng)期使用抗凝藥物引起的不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者難以耐受。然而，中醫(yī)藥對(duì)于LEASO 的治療更加全面和靈活，不僅能夠有效控制病情，縮短病程，而且不良反應(yīng)小。

中醫(yī)認(rèn)為，LEASO 屬于“脈痹”“脫疽”等范疇，多屬寒凝血瘀證，應(yīng)以溫經(jīng)通脈為治療原則[6]。脈管復(fù)康片是一種中成藥劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用，臨床上主要用于瘀血阻滯，脈管不通引起的脈管炎、硬皮病、動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥，對(duì)冠心病、腦血栓后遺癥屬上述證候者也有一定的治療作用[7-8]。雖然目前已有脈管復(fù)康片治療LEASO療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[9]，但其年代久遠(yuǎn)，納入研究較少，樣本量較小，可能影響了結(jié)果的可靠性。因此，研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效，以期為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種僅限于中/英文。

1.1.2 研究對(duì)象年齡≥18 歲，臨床確診為L(zhǎng)EASO 的患者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組使用脈管復(fù)康片，對(duì)照組使用安慰劑或不同于試驗(yàn)組的藥物治療，或除不使用地塞米松外，其他治療措施與試驗(yàn)組相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要包括：1）治療有效率，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈/顯效（患者臨床癥狀消失）、有效（患者臨床癥狀改善）、無(wú)效（患者臨床癥狀無(wú)改善），總有效率=（治愈/顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)，以總有效率代表療效。2）血管踝肱指數(shù)（ABI），指踝部動(dòng)脈收縮壓與上臂（肱動(dòng)脈）收縮壓的比值，通過(guò)肢體的節(jié)段性壓力測(cè)量獲得。3）間歇性跛行。4）靜息痛。5）截肢率。6）血液流變學(xué)變化：高切黏度，低切黏度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)1）非中、英文文獻(xiàn)。2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。3）會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和疾病機(jī)制研究。4）數(shù)據(jù)不全，且聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取所需數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang data）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于脈管復(fù)康片治療LEASO 的RCT 研究，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2023 年1 月31 日，檢索語(yǔ)種為中英文。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：脈管復(fù)康片、下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥、下肢動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化閉塞癥等。英文檢索詞包括：MaiGuanFuKangPian、lower extremity arteriosclerosis obliterans、lower limb arteriosclerosis obliterans、arteriosclerosis obliterans 等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如果遇分歧，則由第三方協(xié)助判斷，缺乏的數(shù)據(jù)資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等。2）研究對(duì)象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者的年齡、性別和疾病狀況等。3）干預(yù)措施的用藥類型、劑量及用藥時(shí)長(zhǎng)等。4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照Cochrane 手冊(cè)[10]針對(duì)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由團(tuán)隊(duì)內(nèi)協(xié)商后裁定。內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。對(duì)于連續(xù)性變量的合并，若采用中位數(shù)（四分位間距）表示，則將其估算為均值和標(biāo)準(zhǔn)差[11]。使用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為0.1。當(dāng)P＞0.10 且I2＜50%時(shí)，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行合并效應(yīng)檢驗(yàn)；當(dāng)P≤0.1 且I2≥50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源并使用亞組分析處理臨床異質(zhì)性，如無(wú)明顯臨床異質(zhì)性則使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行合并效應(yīng)檢驗(yàn)[11]。P<0.05 時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖，分析研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)437 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余401 篇，對(duì)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀后，排除386 篇。對(duì)剩余的15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，去除1 篇重復(fù)發(fā)表的會(huì)議論文和3 篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入11 個(gè)RCT[12-22]，共809 例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征最終納入11 項(xiàng)研究[12-22]均為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中最早發(fā)表于2012 年，最晚發(fā)表于2022 年。納入研究中，病例數(shù)量最少為56 例，最多為98 例，總共809 例，年齡在30～85 歲，均為確診為L(zhǎng)EASO 或LEASO 伴有糖尿病的患者。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的11 項(xiàng)研究中，6 項(xiàng)研究報(bào)告了采用隨機(jī)分組方法，2 項(xiàng)研究具體描述了隨機(jī)方法，1 項(xiàng)研究只描述了采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，1 項(xiàng)研究采用就診順序先后性分組，1 項(xiàng)研究根據(jù)接受治療時(shí)間先后分組。僅有1 項(xiàng)研究提到分配隱藏和采用雙盲方法。11 項(xiàng)研究病例數(shù)據(jù)均完整。納入研究的風(fēng)險(xiǎn)與偏倚詳見(jiàn)表2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率共有6 項(xiàng)研究比較了治療有效率，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性大（P=0．040 0，I2=58%），分析原因可能是由于研究納入的患者人群和干預(yù)療程不同導(dǎo)致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療LEASO 的有效率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1．16，95%CI（1．02，1．32），P=0．030 0]，見(jiàn)圖2。

圖2 治療有效率森林圖Fig.2 Treatment efficiency forest plot

2.4.2 血管踝肱指數(shù)（ABI） 共有8 項(xiàng)研究比較了ABI，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性大（P=0．440 0，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療后ABI 提高明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD =0．13，95% CI（0．11，0．15），P＜0．000 1]，見(jiàn)圖3。

圖3 血管踝肱指數(shù)森林圖Fig.3 Forest plot of the vascular ankle-brachial index

2.4.3 間歇性跛行、靜息痛、截肢率共有7 項(xiàng)研究比較了間歇性跛行發(fā)生率，4 項(xiàng)研究比較了靜息痛發(fā)生率，5 項(xiàng)研究比較了截肢率。經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間均無(wú)明顯異質(zhì)性（P＞0．10 且I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的間歇性跛行發(fā)生率比對(duì)照組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．36，95%CI（0．23，0．58），P＜0．000 1]，試驗(yàn)組的靜息痛發(fā)生率比對(duì)照組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．28，95%CI（0．12，0．66），P=0．004 0]，試驗(yàn)組的截肢率比對(duì)照組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．32，95%CI（0．13，0．78），P=0．010 0]。見(jiàn)圖4、5、6。

圖4 間歇性跛行發(fā)生率森林圖Fig.4 Forest plot of intermittent claudication incidence

圖5 靜息痛發(fā)生率森林圖Fig.5 Forest plot of the incidence of resting pain

圖6 截肢率森林圖Fig.6 Forest map of amputation rate

2.4.4 血液流變學(xué)變化共有3 項(xiàng)研究比較了血液流變學(xué)變化（高切黏度，低切黏度），經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性大（P＜0．1，I2＞50%），分析原因可能是由于研究納入的患者人群不同導(dǎo)致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療后高切黏度降低明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.89，95%CI（-1.46，-0.31），P=0.003 0]，但未發(fā)現(xiàn)低切黏度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.34，95%CI（-3.43，0.74），P=0.210 0]，見(jiàn)圖7、8。

圖7 血液流變學(xué)高切黏度森林圖Fig.7 Forest plot of blood rheological high shear viscosity

圖8 血液流變學(xué)低切粘度森林圖Fig.8 Forest plot of blood rheological low shear viscosity

2.5 亞組分析異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間的ABI、間歇性跛行、靜息痛、截肢發(fā)生率均無(wú)明顯異質(zhì)性（P＞0.1 且I2＜50%）；而治療有效率、血液流變學(xué)變化（高切黏度，低切黏度）I2≥50%。因血液流變學(xué)變化（高切黏度，低切黏度）研究文獻(xiàn)過(guò)少，故不再進(jìn)行亞組分析。為尋找治療有效率異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)LEASO 患者是否患有DM 進(jìn)行亞組分析，即DM+LEASO、LEASO 兩組。結(jié)果顯示LEASO 異質(zhì)性高，而DM+LEASO 無(wú)異質(zhì)性，單純LEASO 患者可能為治療有效率的異質(zhì)性來(lái)源，見(jiàn)圖9。

圖9 治療有效率亞組分析Fig.9 Treatment efficiency subgroup analysis

2.6 發(fā)表偏倚分析對(duì)使用脈管復(fù)康片改善LEASO 患者治療有效率的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示分布不完全對(duì)稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖10。

圖10 以治療有效率為結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚圖Fig.10 Publication bias plot with treatment response rate as the outcome measure

3 討論

研究基于目前針對(duì)脈管復(fù)康片的RCTs，以治療有效率、ABI、間歇性跛行、靜息痛、截肢率以及血液流變學(xué)指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效。Meta 分析結(jié)果顯示，脈管復(fù)康片治療組的總有效率高于對(duì)照組，間歇性跛行發(fā)生率、靜息痛發(fā)生率、截肢率低于對(duì)照組。同時(shí)，脈管復(fù)康片能夠提高ABI，降低高切黏度水平。本研究結(jié)果提示，脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效較好。

脈管復(fù)康片是由丹參、雞血藤、郁金、乳香、沒(méi)藥等組成的中成藥劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用，臨床上主要用于瘀血阻滯，脈管不通引起的脈管炎、硬皮病、動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥及腦血栓后遺癥半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)語(yǔ)謇及胸痹痛、胸悶心悸、氣短等[23-26]。有研究表明，丹參活血祛瘀、涼血消癰；雞血藤補(bǔ)血活血，通經(jīng)活絡(luò)；郁金乃血中之氣藥，行氣活血而止痛；乳香和沒(méi)藥消腫生肌、活血止痛[7]。全方共奏活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，止痛生肌之效。因此，脈管復(fù)康片能夠有效地降低高切黏度，增加紅細(xì)胞變形能力，從而促進(jìn)血液循環(huán)，減輕下肢缺血的程度。目前，關(guān)于脈管復(fù)康片的潛在藥理學(xué)作用機(jī)制尚不完全清楚。既往有研究表明，脈管復(fù)康片可能是通過(guò)改善血液微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗纖維化、促纖維蛋白溶解等途徑發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[7]。

LEASO 是由于下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，引起下肢動(dòng)脈狹窄、閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致肢體慢性缺血，病變特點(diǎn)是以累及大、中動(dòng)脈為主[27]，多見(jiàn)于中老年人，在臨床上通常表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、肢端皮溫下降、肢體潰瘍、壞疽等[28]。LEASO 的主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化，常伴有吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、慢性腎功能不全、炎癥等危險(xiǎn)因素。一般認(rèn)為L(zhǎng)EASO 的發(fā)病是多種機(jī)制聯(lián)合作用的結(jié)果，可能的發(fā)病機(jī)制主要包括：1）損傷修復(fù)學(xué)說(shuō)，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常及細(xì)胞損傷后分泌多種生長(zhǎng)因子、趨化因子，刺激平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖、分泌細(xì)胞外基質(zhì)并吞噬脂質(zhì)形成平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，最終形成動(dòng)脈硬化斑塊。2）脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)，血漿中脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積，并刺激結(jié)締組織增生，引起動(dòng)脈粥樣硬化。3）慢性炎癥學(xué)說(shuō)，巨噬細(xì)胞通過(guò)聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多個(gè)環(huán)節(jié)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[29-31]。其他的還包括血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)、平滑肌反應(yīng)學(xué)說(shuō)等[32]。

既往有學(xué)者曾發(fā)表了關(guān)于脈管復(fù)康片治療LEASO 療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[9]，研究與既往研究有所不同。首先，研究納入的均為近年發(fā)表的原始研究，而既往研究納入自建庫(kù)至2016 年3 月的原始研究，年代較久遠(yuǎn)，而且樣本量??；其次，既往研究納入的研究數(shù)量較少（僅4 項(xiàng)研究），影響了結(jié)論的可靠性，而研究納入11 項(xiàng)研究；最后，研究在既往研究的基礎(chǔ)上，對(duì)臨床常見(jiàn)癥狀的改善情況和血流變指標(biāo)均進(jìn)行了效應(yīng)量的合并分析，分析結(jié)果更加準(zhǔn)確和全面。隨著中醫(yī)藥的不斷振興與發(fā)展以及人們對(duì)LEASO 的認(rèn)識(shí)越發(fā)深入，中國(guó)有越來(lái)越多的臨床工作人員嘗試使用中藥輔以常規(guī)治療的方式治療LEASO，故對(duì)脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)是尤為重要的。

本研究具有一定的局限性。首先，納入的研究中，大多未報(bào)道具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，分配隱藏和盲法均不清楚，可能存在選擇和測(cè)量偏倚；其次，納入研究的患者人群和干預(yù)措施略有不同，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響；最后，研究只納入了中文文獻(xiàn)，可能影響結(jié)論的外推性。然而，本研究在分析方法上選擇SMD 作為計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)，并根據(jù)患者是否伴有DM 進(jìn)行了亞組分析。因此，本研究結(jié)果具有一定的參考價(jià)值。

綜上所述，脈管復(fù)康片能夠改善LEASO 患者的間歇性跛行、靜息痛與截肢發(fā)生情況，提高血管踝肱指數(shù)，降低高切黏度水平。鑒于研究納入研究質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。