劉禹杉，郭春月，劉蒙

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610075；2.天津市第三中心醫(yī)院研究中心，天津 300170；3.天津市第三中心醫(yī)院血管外科，天津 300170）

下肢動脈硬化閉塞癥（LEASO）是指由于動脈硬化造成的下肢供血動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞，病變肢體血液供應(yīng)不足，常為全身性動脈硬化血管病變在下肢動脈的表現(xiàn)，疾病初期主要表現(xiàn)為間歇性跛行、皮溫降低、疼痛，逐漸出現(xiàn)下肢破潰、壞疽，甚至存在截肢死亡的風(fēng)險[1-2]。隨著人口老齡化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，LEASO 已成為世界性的公共衛(wèi)生問題[3]。LEASO 發(fā)病率隨年齡的增長而增加，60 歲以上人群的發(fā)病率可達20%[4]。LEASO 引起的肢體缺血導(dǎo)致致殘率和病死率激增，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[5]。因此，LEASO 的早期預(yù)防及精準(zhǔn)治療顯得尤為重要。

目前，臨床上多以疏通血管、緩解阻塞、改善局部循環(huán)為主，除了手術(shù)干預(yù)，還使用包括降糖、調(diào)脂、控制血壓、抗血小板、抗凝以及中醫(yī)中藥等綜合治療方法。手術(shù)干預(yù)對該病的治療日趨成熟，但費用較高，且有較高的復(fù)發(fā)再狹窄率。長期使用抗凝藥物引起的不良反應(yīng)會導(dǎo)致患者難以耐受。然而，中醫(yī)藥對于LEASO 的治療更加全面和靈活，不僅能夠有效控制病情，縮短病程，而且不良反應(yīng)小。

中醫(yī)認為，LEASO 屬于“脈痹”“脫疽”等范疇，多屬寒凝血瘀證，應(yīng)以溫經(jīng)通脈為治療原則[6]。脈管復(fù)康片是一種中成藥劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用，臨床上主要用于瘀血阻滯，脈管不通引起的脈管炎、硬皮病、動脈硬化性下肢血管閉塞癥，對冠心病、腦血栓后遺癥屬上述證候者也有一定的治療作用[7-8]。雖然目前已有脈管復(fù)康片治療LEASO療效和安全性的系統(tǒng)評價[9]，但其年代久遠，納入研究較少，樣本量較小，可能影響了結(jié)果的可靠性。因此，研究系統(tǒng)評價脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效，以期為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種僅限于中/英文。

1.1.2 研究對象年齡≥18 歲，臨床確診為LEASO 的患者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組使用脈管復(fù)康片，對照組使用安慰劑或不同于試驗組的藥物治療，或除不使用地塞米松外，其他治療措施與試驗組相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要包括：1）治療有效率，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈/顯效（患者臨床癥狀消失）、有效（患者臨床癥狀改善）、無效（患者臨床癥狀無改善），總有效率=（治愈/顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)，以總有效率代表療效。2）血管踝肱指數(shù)（ABI），指踝部動脈收縮壓與上臂（肱動脈）收縮壓的比值，通過肢體的節(jié)段性壓力測量獲得。3）間歇性跛行。4）靜息痛。5）截肢率。6）血液流變學(xué)變化：高切黏度，低切黏度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)1）非中、英文文獻。2）重復(fù)發(fā)表的文獻。3）會議報道、病例報道、綜述、動物實驗和疾病機制研究。4）數(shù)據(jù)不全，且聯(lián)系作者后仍無法獲取所需數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻檢索策略系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang data）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于脈管復(fù)康片治療LEASO 的RCT 研究，檢索時限均從建庫至2023 年1 月31 日，檢索語種為中英文。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：脈管復(fù)康片、下肢動脈粥樣硬化閉塞癥、下肢動脈硬化、動脈硬化閉塞癥等。英文檢索詞包括：MaiGuanFuKangPian、lower extremity arteriosclerosis obliterans、lower limb arteriosclerosis obliterans、arteriosclerosis obliterans 等。

1.3 文獻篩選與資料提取由2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果遇分歧，則由第三方協(xié)助判斷，缺乏的數(shù)據(jù)資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文獻題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表時間等。2）研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者的年齡、性別和疾病狀況等。3）干預(yù)措施的用藥類型、劑量及用藥時長等。4）偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素。5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2 名評價員獨立按照Cochrane 手冊[10]針對RCT 的偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險，2 名評價員獨立進行并交叉核對，意見不統(tǒng)一時，由團隊內(nèi)協(xié)商后裁定。內(nèi)容包括：隨機序列的生成、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對結(jié)局評價者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果的選擇性報告和其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.4 軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。對于連續(xù)性變量的合并，若采用中位數(shù)（四分位間距）表示，則將其估算為均值和標(biāo)準(zhǔn)差[11]。使用χ2檢驗和I2檢驗對異質(zhì)性進行檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為0.1。當(dāng)P＞0.10 且I2＜50%時，認為研究間異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型對其進行合并效應(yīng)檢驗；當(dāng)P≤0.1 且I2≥50%時，認為異質(zhì)性較大，則進一步分析異質(zhì)性來源并使用亞組分析處理臨床異質(zhì)性，如無明顯臨床異質(zhì)性則使用隨機效應(yīng)模型對其進行合并效應(yīng)檢驗[11]。P<0.05 時表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制漏斗圖，分析研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻437 篇，去除重復(fù)文獻后剩余401 篇，對文獻的標(biāo)題和摘要進行閱讀后，排除386 篇。對剩余的15 篇文獻進行全文閱讀，去除1 篇重復(fù)發(fā)表的會議論文和3 篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入11 個RCT[12-22]，共809 例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征最終納入11 項研究[12-22]均為隨機對照臨床試驗，其中最早發(fā)表于2012 年，最晚發(fā)表于2022 年。納入研究中，病例數(shù)量最少為56 例，最多為98 例，總共809 例，年齡在30～85 歲，均為確診為LEASO 或LEASO 伴有糖尿病的患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價納入的11 項研究中，6 項研究報告了采用隨機分組方法，2 項研究具體描述了隨機方法，1 項研究只描述了采用計算機隨機分組，1 項研究采用就診順序先后性分組，1 項研究根據(jù)接受治療時間先后分組。僅有1 項研究提到分配隱藏和采用雙盲方法。11 項研究病例數(shù)據(jù)均完整。納入研究的風(fēng)險與偏倚詳見表2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率共有6 項研究比較了治療有效率，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性大（P=0．040 0，I2=58%），分析原因可能是由于研究納入的患者人群和干預(yù)療程不同導(dǎo)致，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組治療LEASO 的有效率更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1．16，95%CI（1．02，1．32），P=0．030 0]，見圖2。

圖2 治療有效率森林圖Fig.2 Treatment efficiency forest plot

2.4.2 血管踝肱指數(shù)（ABI） 共有8 項研究比較了ABI，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性大（P=0．440 0，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組治療后ABI 提高明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =0．13，95% CI（0．11，0．15），P＜0．000 1]，見圖3。

圖3 血管踝肱指數(shù)森林圖Fig.3 Forest plot of the vascular ankle-brachial index

2.4.3 間歇性跛行、靜息痛、截肢率共有7 項研究比較了間歇性跛行發(fā)生率，4 項研究比較了靜息痛發(fā)生率，5 項研究比較了截肢率。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗提示各研究間均無明顯異質(zhì)性（P＞0．10 且I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，試驗組的間歇性跛行發(fā)生率比對照組更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．36，95%CI（0．23，0．58），P＜0．000 1]，試驗組的靜息痛發(fā)生率比對照組更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．28，95%CI（0．12，0．66），P=0．004 0]，試驗組的截肢率比對照組更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．32，95%CI（0．13，0．78），P=0．010 0]。見圖4、5、6。

圖4 間歇性跛行發(fā)生率森林圖Fig.4 Forest plot of intermittent claudication incidence

圖5 靜息痛發(fā)生率森林圖Fig.5 Forest plot of the incidence of resting pain

圖6 截肢率森林圖Fig.6 Forest map of amputation rate

2.4.4 血液流變學(xué)變化共有3 項研究比較了血液流變學(xué)變化（高切黏度，低切黏度），經(jīng)過異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性大（P＜0．1，I2＞50%），分析原因可能是由于研究納入的患者人群不同導(dǎo)致，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta 結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組治療后高切黏度降低明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.89，95%CI（-1.46，-0.31），P=0.003 0]，但未發(fā)現(xiàn)低切黏度的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.34，95%CI（-3.43，0.74），P=0.210 0]，見圖7、8。

圖7 血液流變學(xué)高切黏度森林圖Fig.7 Forest plot of blood rheological high shear viscosity

圖8 血液流變學(xué)低切粘度森林圖Fig.8 Forest plot of blood rheological low shear viscosity

2.5 亞組分析異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間的ABI、間歇性跛行、靜息痛、截肢發(fā)生率均無明顯異質(zhì)性（P＞0.1 且I2＜50%）；而治療有效率、血液流變學(xué)變化（高切黏度，低切黏度）I2≥50%。因血液流變學(xué)變化（高切黏度，低切黏度）研究文獻過少，故不再進行亞組分析。為尋找治療有效率異質(zhì)性來源，根據(jù)LEASO 患者是否患有DM 進行亞組分析，即DM+LEASO、LEASO 兩組。結(jié)果顯示LEASO 異質(zhì)性高，而DM+LEASO 無異質(zhì)性，單純LEASO 患者可能為治療有效率的異質(zhì)性來源，見圖9。

圖9 治療有效率亞組分析Fig.9 Treatment efficiency subgroup analysis

2.6 發(fā)表偏倚分析對使用脈管復(fù)康片改善LEASO 患者治療有效率的相關(guān)研究文獻進行“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示分布不完全對稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 以治療有效率為結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚圖Fig.10 Publication bias plot with treatment response rate as the outcome measure

3 討論

研究基于目前針對脈管復(fù)康片的RCTs，以治療有效率、ABI、間歇性跛行、靜息痛、截肢率以及血液流變學(xué)指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)，系統(tǒng)評價了脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效。Meta 分析結(jié)果顯示，脈管復(fù)康片治療組的總有效率高于對照組，間歇性跛行發(fā)生率、靜息痛發(fā)生率、截肢率低于對照組。同時，脈管復(fù)康片能夠提高ABI，降低高切黏度水平。本研究結(jié)果提示，脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效較好。

脈管復(fù)康片是由丹參、雞血藤、郁金、乳香、沒藥等組成的中成藥劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用，臨床上主要用于瘀血阻滯，脈管不通引起的脈管炎、硬皮病、動脈硬化性下肢血管閉塞癥及腦血栓后遺癥半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強語謇及胸痹痛、胸悶心悸、氣短等[23-26]。有研究表明，丹參活血祛瘀、涼血消癰；雞血藤補血活血，通經(jīng)活絡(luò)；郁金乃血中之氣藥，行氣活血而止痛；乳香和沒藥消腫生肌、活血止痛[7]。全方共奏活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，止痛生肌之效。因此，脈管復(fù)康片能夠有效地降低高切黏度，增加紅細胞變形能力，從而促進血液循環(huán)，減輕下肢缺血的程度。目前，關(guān)于脈管復(fù)康片的潛在藥理學(xué)作用機制尚不完全清楚。既往有研究表明，脈管復(fù)康片可能是通過改善血液微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗纖維化、促纖維蛋白溶解等途徑發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[7]。

LEASO 是由于下肢動脈粥樣硬化斑塊形成，引起下肢動脈狹窄、閉塞，進而導(dǎo)致肢體慢性缺血，病變特點是以累及大、中動脈為主[27]，多見于中老年人，在臨床上通常表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、肢端皮溫下降、肢體潰瘍、壞疽等[28]。LEASO 的主要病因是動脈粥樣硬化，常伴有吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、慢性腎功能不全、炎癥等危險因素。一般認為LEASO 的發(fā)病是多種機制聯(lián)合作用的結(jié)果，可能的發(fā)病機制主要包括：1）損傷修復(fù)學(xué)說，內(nèi)皮細胞功能異常及細胞損傷后分泌多種生長因子、趨化因子，刺激平滑肌細胞向內(nèi)膜遷移、增殖、分泌細胞外基質(zhì)并吞噬脂質(zhì)形成平滑肌細胞源性泡沫細胞，最終形成動脈硬化斑塊。2）脂質(zhì)浸潤學(xué)說，血漿中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積，并刺激結(jié)締組織增生，引起動脈粥樣硬化。3）慢性炎癥學(xué)說，巨噬細胞通過聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多個環(huán)節(jié)促進動脈粥樣硬化的形成[29-31]。其他的還包括血流動力學(xué)學(xué)說、平滑肌反應(yīng)學(xué)說等[32]。

既往有學(xué)者曾發(fā)表了關(guān)于脈管復(fù)康片治療LEASO 療效和安全性的系統(tǒng)評價[9]，研究與既往研究有所不同。首先，研究納入的均為近年發(fā)表的原始研究，而既往研究納入自建庫至2016 年3 月的原始研究，年代較久遠，而且樣本量??；其次，既往研究納入的研究數(shù)量較少（僅4 項研究），影響了結(jié)論的可靠性，而研究納入11 項研究；最后，研究在既往研究的基礎(chǔ)上，對臨床常見癥狀的改善情況和血流變指標(biāo)均進行了效應(yīng)量的合并分析，分析結(jié)果更加準(zhǔn)確和全面。隨著中醫(yī)藥的不斷振興與發(fā)展以及人們對LEASO 的認識越發(fā)深入，中國有越來越多的臨床工作人員嘗試使用中藥輔以常規(guī)治療的方式治療LEASO，故對脈管復(fù)康片治療LEASO 的臨床療效進行系統(tǒng)評價是尤為重要的。

本研究具有一定的局限性。首先，納入的研究中，大多未報道具體的隨機序列產(chǎn)生方法，分配隱藏和盲法均不清楚，可能存在選擇和測量偏倚；其次，納入研究的患者人群和干預(yù)措施略有不同，可能會對結(jié)果造成影響；最后，研究只納入了中文文獻，可能影響結(jié)論的外推性。然而，本研究在分析方法上選擇SMD 作為計量資料的效應(yīng)指標(biāo)，并根據(jù)患者是否伴有DM 進行了亞組分析。因此，本研究結(jié)果具有一定的參考價值。

綜上所述，脈管復(fù)康片能夠改善LEASO 患者的間歇性跛行、靜息痛與截肢發(fā)生情況，提高血管踝肱指數(shù)，降低高切黏度水平。鑒于研究納入研究質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。