王梁敏，唐玲，石明杰，季坤，郭淑娟，徐婧，白梅，趙丹丹

（1.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院呼吸熱病科，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院護理部，北京 100078；3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；4.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院藥學部，北京 100078）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是因個體易感性及暴露于有害氣體或顆粒導致的以咳嗽、咳痰、進行性呼吸困難加重為特征的慢性氣道炎癥性疾病[1]，具有高患病率、高致殘率及高病死率[2-4]，給家庭、社會造成嚴重影響。COPD 防治[1]以穩(wěn)定病情、減少急性加重、預防并發(fā)癥為目標。西醫(yī)以使用支氣管擴張劑、糖皮質激素為主，雖可明顯改善患者的急性癥狀，但因各種原因導致患者依從性不高，整體療效欠佳。據研究證實[5]，針灸、艾灸、穴位貼敷等中醫(yī)外治技術對COPD 的防治有一定療效，尤其穴位貼敷因簡單、便捷、療效顯著、不良反應小被大眾所認可。近年來關于穴位貼敷治療COPD 的研究頗多，但多數研究樣本量少、存在高偏倚風險、聯(lián)合其他中醫(yī)技術或護理措施等，導致其確切療效、安全性存在較大爭議[6]。研究僅收集穴位貼敷治療COPD的隨機對照試驗進行Meta 分析和Grade 評價，以客觀、準確評價其臨床療效和安全性。

1 文獻資料及研究方法

1.1 檢索資料計算機檢索中文數據庫：中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WF）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP），英文數據庫：Pubmed、Cochrane library、Embase、Web of science。中文檢索詞包括：“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“穴位貼敷”“貼敷”“穴位貼敷治療”“穴位貼敷療法”，英文檢索詞包括：“Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“Acupoint application”“Plastering”“Acupoint application therapy”，檢索時間各數據庫自建庫至2022 年9 月31 日。

1.2 納入標準1）研究對象為確診的COPD 患者。2）干預措施：治療組給予中藥穴位貼敷（包括冬病夏治三伏貼、伏九貼敷、方藥貼敷等，不限制貼敷時間及穴位）聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療（包括氧療、吸入劑、抗生素、茶堿類平喘藥物）或加用安慰劑。3）研究設計為穴位貼敷治療COPD 的隨機對照研究（RCT），僅限于中、英文。4）結局指標：總有效率（TE）、中醫(yī)證候積分、肺功能[第一秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%）、第一秒用力呼氣量/最大肺活量比值（FEV1/FVC）]、血氣分析[動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）、呼吸相關量表（BODE 指數、CAT 評分]、急性加重次數及不良反應，各項指標均從原始研究中獲得。

1.3 排除標準1）聯(lián)合其他治療及護理措施，如中藥湯劑、顆粒、穴位按摩、艾灸、耳穴埋豆（籽）、中藥塌漬、穴位注射、中藥熱奄包、撳針、肺康復等。2）綜述、經驗總結、學位論文、會議論文、個案、理論探討。3）系統(tǒng)評價和Meta 分析。4）無對照組、前后自身對照。5）合并其他疾病，如支氣管哮喘、支氣管擴張等。

1.4 文獻篩選及數據提取使用EBM AI-Reviewer文獻管理軟件，由兩名研究員背對背嚴格按照納入、排除標準進行文獻篩選，雙方交叉核對，存在異議時溝通解決，仍有異議請第三方處理，確定最終納入文獻。設計統(tǒng)一Excel 表格提取最終文獻資料，提取內容包括：第一作者信息、病例數、治療組及對照組干預措施、貼敷取穴、療程、貼敷藥物、結局指標。

1.5 文獻風險偏倚評估按照Cochrane Revman 5．3 對納入的隨機對照研究進行偏倚風險評估。條目主要包括隨機序列的產生、分配隱藏、對受試者和干預提供者施盲、對結果評價者施盲、結果數據不完整、選擇性報告、其他偏倚，這7 項偏倚風險條目按“低偏倚風險”“高偏倚風險”“風險不清楚”進行評價。

1.6 Meta 分析Meta 分析使用Review Manager 5．3軟件進行，二分類變量采用比值比（OR）作為效應量，連續(xù)性變量采用均差（MD）為合并效應值，各效應量（值）均設置95%可信區(qū)間（CI）及P 值。研究的異質性通過P 及I2進行判斷，若P＞0．10，I2＜50%時，表明組間異質性小，無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型；若P≤0．10，I2≥50%時，表明組間存在明顯異質性，分析異質性來源，并進行亞組分析，異質性仍較大采用隨機效應模型。納入研究文獻大于10 篇時，采用漏斗圖做發(fā)表偏倚分析。

1.7 Grade 分級Meta 分析的結局指標證據質量使用Grade 系統(tǒng)進行評價，將證據質量分為高（總分≥0 分）、中（總分-1 分）、低（總分-2 分）、極低（總分≤-3 分）4 級。雖基于RCT 得出的證據被認為是高質量，但該類證據會受到以下因素影響而降低：研究的局限性；研究結果的不一致；不能確定是否為直接證據；可信區(qū)間較寬；報告發(fā)表存在偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果根據檢索策略共篩選出2626 篇中英文文獻，按照納排標準，經閱讀題目和摘要初篩、閱讀全文復篩，最終納入16 篇中文文獻，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 研究基本特征及結局評價本次共納入16 項[7-22]臨床隨機對照試驗，研究對象1 500 例，其中治療組751 例，對照組749 例，發(fā)表時間在2009-2021 年之間。其中11 項[7-11，14-15，17-18，21-22]研究報道TE，14 項[7-19，22]研究報道肺功能（其中，12 項[7-10，12-16，18-19，22]為FEV1%、9 項[7，10-13，15，17-18，22]為FEV1/FVC），3 項[10，13，19]研究報道血氣分析（PaO2、PaCO2），2 項[11-12]研究報道SGRQ，3 項[12，14，18]研究報道BODE 指數，6 項[8，10，15-16，19-20]報道CAT 評分，8 項[7，9，12，15-16，18，20-21]報道急性加重次數，8 項[8-12，15-16，19]報道不良反應。納入研究文獻基線具有可比性，研究基本特征及結局評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literatures

2.3 方法學質量評價對16 項研究進行方法學質量評價結果如下：1） 隨機序列產生，16 項研究均提及隨機，其中2 項研究[12-13]采用計算機隨機，9 項研究[8-11，14-15，18-19，21]采用隨機數字表法，為低偏倚風險；1 項[20]采用就診順序，為高偏倚風險；其余項研究僅提及隨機，但未描述隨機方法，為風險不清楚。2）分配隱藏，1 項研究[15]提及采用信封法，2 項研究[12-13]采用計算機，為低偏倚風險；其余均未提及隨機隱蔽，為風險不清楚。3）對受試者和干預提供者施盲、對結果評價者施盲，2 項研究[8，12]采用雙盲，為低偏倚風險；其余研究均未提及盲法及安慰劑對照，為風險不清楚。4）不全結局數據：8 項研究[7，10-11，14-15，17，20-21]無脫落數，4 項研究[8，16，18-19]報告了脫落數，并詳細說明了脫落原因，屬于低偏倚風險；2 項研究[9，12]僅報道了脫落數，1 項研究[13]結果顯示有脫落但未報道，1 項研究[22]未報道組別的病例數，屬于高偏倚風險。5）選擇性報告，1 項研究[20]報告發(fā)生不良反應，但未具體報道發(fā)生詳情，為高偏倚風險；其余項研究均報告所有結局指標，為低偏倚風險。6）無法判斷納入文獻其他偏倚是否存在，故評為風險不清楚。文獻質量評價結果見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估Fig.2 Bias risk assessment of included study

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 TE 比較11 篇[7-11，14-15，17-18，21-22]文獻涉及TE比較，無統(tǒng)計學異質性（P=0.31，I2=15%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的TE優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.68，95%CI（3.36，6.53），P＜0.000 01]。為明確穴位貼敷的療程長短對COPD 總有效率的影響，按照時間進行亞組分析，各組均無統(tǒng)計學異質性，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療干預COPD 在不同療程的TE 均優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖3。

圖3 臨床總有效率比較森林圖Fig.3 Forest map of clinical total effective rate comparison

2.4.2 中醫(yī)證候總積分比較4 篇[8，15-16，18]文獻涉及中醫(yī)證候總積分比較，存在明顯異質性（P=0.10，I2=52%），采用隨機效應模型。結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療組與西醫(yī)治療組組間差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.87，95%CI（-1.84，0.09），P=0.08]。見圖4。討論：可能與各研究納入證型及證型賦值有差異，導致不具有可比性。

圖4 中醫(yī)證候總積分比較森林圖Fig.4 Forest map for comparison of total points of TCM syndromes

2.4.3 肺功能比較

2.4.3.1 FEV1%比較12 篇[7-10，12-16，18-19，22]文獻涉及FEV1%比較，存在明顯異質性（P=0.02，I2=53%），分析異質性來源，發(fā)現(xiàn)由于石克華[7]研究僅對部分患者進行肺功能檢測可能是異質性來源。剔除該項研究后，I2下降，組間無統(tǒng)計學異質性（P=0.10，I2=38%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的FEV1%優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.04，95%CI（1.76，4.33），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 FEV1%比較森林圖Fig.5 FEV1% comparison forest map

2.4.3.2 FEV1/FVC 比較9 篇[7，10-13，15，17-18，22]文獻涉及FEV1/FVC 比較，存在明顯異質性（P=0.000 3，I2=72%），分析異質性來源，每年連續(xù)療程長短可能是異質性原因，發(fā)現(xiàn)章嬰擂[11]研究中1 年內連續(xù)療程為3 個月，剔除該研究與石克華等[7]的研究后，組間無統(tǒng)計學異質性（P=0.14，I2=37%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的FEV1/FVC優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.38，95%CI（0.84，3.92），P=0.002]。見圖6。

圖6 FEV1/FVC 比較森林圖Fig.6 FEV1/FVC comparison forest map

2.4.4 血氣分析比較

2.4.4.1 PaO2比較3 篇[10，13，19]文獻涉及PaO2比較，存在明顯異質性（P=0.004，I2=82%），分析異質性來源，疾病分期可能是異質性原因，進行亞組分析，剔除穩(wěn)定期晏燕[13]研究后，急性加重期組無統(tǒng)計學異質性（P=0.83，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的PaO2優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=7.27，95%CI（4.60，9.95），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 PaO2 比較森林圖Fig.7 PaO2 comparison forest map

2.4.4.2 PaCO2比較3 篇[10，13，19]文獻涉及PaCO2比較，無統(tǒng)計學異質性（P=0.41，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的PaCO2優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.68，95%CI（-10.28，-7.09），P＜0.000 01]。為明確穴位貼敷在COPD 不同分期對PaCO2的影響，按照疾病分期進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)急性加重期組無統(tǒng)計學異質性（P=0.80，I2=0%），結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療在COPD 不同分期的PaCO2均優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖8。

圖8 PaCO2 比較森林圖Fig.8 PaCO2 comparison forest map

2.4.5 SGRQ 比較2 篇[11-12]文獻涉及SGRQ 比較，存在明顯異質性（P=0.12，I2=59%），采用隨機效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的SGRQ 優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-7.36，95%CI（-13.22，-1.51），P=0.01]。見圖9。

圖9 SGRQ 比較森林圖Fig.9 SGRQ comparative forest map

2.4.6 BODE 指數比較3 篇[12，14，18]文獻涉及BODE指數比較，存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=96%），分析異質性來源，納入患者的病情嚴重程度不同可能是異質性原因。發(fā)現(xiàn)，與其他兩篇文獻不同，張云偉等[18]的研究納入研究對象為氣虛、陽虛體質者病情程度可能更重，癥狀改善情況較復雜，進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)肺腎兩虛組無統(tǒng)計學異質性（P=0.73，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的BODE 指數優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.74，95%CI（-0.80，-0.69），P＜0.000 01]。見圖10。

圖10 BODE 指數比較森林圖Fig.10 Forest map of BODE index comparison

2.4.7 CAT 評分比較1 篇[20]文獻因對CAT 評分重新賦值將其剔除，5 篇[8，10，15-16，19]文獻涉及CAT 評分比較，存在明顯異質性（P＜0.000 1，I2=86%），按照疾病分期進行亞組分析，急性加重期[10，19]組內異質性大，穩(wěn)定期[8，15-16]組無統(tǒng)計學異質性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的CAT 評分優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.92，95%CI（-2.73，-1.10），P＜0.000 01]。見圖11。

圖11 CAT 評分比較森林圖Fig.11 CAT score comparison forest map

2.4.8 急性加重次數比較2 篇[7，16]文獻未比較治療前后急性加重次數而剔除，6 篇[9，12，15，18，20-21]文獻涉及急性加重次數比較，存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2=95%），分析異質性來源，病程因素可能是異質性原因，因此根據病程進行亞組分析，I2下降，采用隨機效應模型，結果顯示：穴位貼敷聯(lián)合西醫(yī)治療的急性加重次數減少優(yōu)于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.85，95%CI（-2.67，-1.03），P＜0.000 01]。見圖12。

圖12 急性加重次數比較森林圖Fig.12 Forest map for comparison of acute exacerbation

2.4.9 不良反應發(fā)生率比較8 篇[8-12，15-16，19]文獻涉及不良反應發(fā)生率比較，主要不良事件有皮膚發(fā)紅，無統(tǒng)計學異質性（P=0.13，I2=39%），采用固定效應模型，結果顯示：治療組發(fā)生不良反應的次數高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.89，95%CI（1.57，5.33），P=0.000 7]。見表2、圖13。

表2 不良反應事件記錄表Tab.2 Records of adverse events

圖13 不良反應發(fā)生率比較森林圖Fig.13 The incidence of adverse reactions compared with forest plots

2.4.10 發(fā)表偏倚對納入文獻總有效率、FEV1%進行漏斗圖分析，漏斗圖有一定程度的不對稱性、底腳有空白，可能與方法學不嚴謹，夸大臨床療效；評價納入文獻不多，樣本量偏少，缺乏療效無統(tǒng)計學意義的陰性結果文獻，故可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖14、15。

圖14 總有效率的漏斗圖Fig.14 Funnel plot of total efficiency

圖15 FEV1%的漏斗圖Fig.15 Funnel diagram of FEV1%

2.4.11 Grade 證據分級對納入Meta 分析的各結局指標進行證據級別評價。結果顯示“FEV1/FVC”“PaCO2”“不良反應發(fā)生率”3 項結局指標為中質量證據，“臨床總有效率”“FEV1%”“CAT 評分”“急性加重次數”4 項結局指標為低質量證據，“中醫(yī)證候總積分”“PaO2”“SGQR 評分”“BODE 指數”4 項結局指標為極低質量證據。詳見圖16。

圖16 穴位貼敷治療COPD 的文獻Grade 分級Fig.16 Literature Grade classification of acupoint application for COPD

3 討論

COPD 中醫(yī)名曰“肺脹”“喘病”，多因正氣虛弱、外邪侵襲而誘發(fā)的可以預防和治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。研究使用Meta 分析及Grade 對穴位貼敷療法治療COPD 的臨床療效和安全性進行評價。Meta分析結果顯示：穴位貼敷療法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，提高COPD 患者的總有效率，改善肺功能及血氣分析，降低SGRQ、BODE 及CAT 評分，減少急性加重次數，但因藥物本身具有發(fā)泡性、過敏體質、取穴單一等原因增加不良反應發(fā)生率[23]。Grade 評價結果顯示：“FEV1/FVC、PaCO2、不良反應發(fā)生率”3 項結局指標為中質量證據，“臨床總有效率、FEV1%、CAT 評分、急性加重次數”4 項結局指標為低質量證據，“中醫(yī)證候總積分、PaO2、SGQR 評分、BODE 指數”4 項結局指標為極低質量證據。

既往研究[6，24]穴位貼敷治療COPD 的Meta 分析均顯示穴位貼敷+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療，與本研究結果一致。研究的創(chuàng)新點：1）所納入研究的干預措施均為穴位貼敷+常規(guī)西醫(yī)治療COPD，未聯(lián)合其他中醫(yī)技術及護理措施，降低其他干預措施所致的異質性。2）結局指標有總有效率、中醫(yī)證候積分、肺功能、血氣分析、SGRQ、BODE 指數、CAT 評分、急性加重次數及不良反應發(fā)生率，評價較全面，且以客觀結局指標為主，降低偏倚風險。3）除對納入文獻進行常規(guī)異質性檢驗外，還根據療程長短、疾病分期、病情嚴重程度、病程因素進行亞組分析，進一步探討穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對慢性阻塞性肺疾病的準確療效。4）使用Grade 系統(tǒng)對Meta 分析的結局指標進行證據分級評價，指導性更強。5）對既往關于穴位貼敷的Meta 分析[24-25]中存在的局限性進行相應補充，增加不良反應發(fā)生率，系統(tǒng)分析并客觀評價其安全性。

本研究的局限性：對所納入的16 項研究[7-22]文獻進行質量評價，結果發(fā)現(xiàn)僅2 項研究[8，12]實施雙盲，6 項研究[8-9，12，15，21-22]在對照組中設置了安慰劑，其余研究均未提及盲法及安慰劑對照，2 項研究[12-13]采用計算機隨機，1 項研究[15]采用信封法，其余均未提及隨機隱蔽，導致納入研究方法學質量在盲法、隨機、分配隱藏上存在缺陷；因疾病分期、病程長短、病情嚴重程度、貼敷療程等不同，導致異質性較高。

研究的啟示：1）治療時機：9 項[8-9，12-13，15，18，20-22]研究在三伏天行穴位貼敷治療COPD，與龐廣赫等[26]探討結果一致，即在三伏天貼敷療效最佳，與此時陽氣最盛，機體腠理開泄，通過穴位刺激與藥物雙重作用激發(fā)精氣，發(fā)揮最佳療效有關[27]。2）貼敷取穴：多選足太陽膀胱經、任脈、督脈，以肺俞、天突、膻中、脾俞、大椎、膏肓、膈腧等穴為主，外加經外奇穴定喘穴。足太陽膀胱經的背俞穴與相應臟器對應[28]，《素問·陰陽應象大論》言：“陰病治陽?！奔纯人浴⒖忍档确蜗导膊∈走x肺俞穴治療。3）貼敷藥物：以具有顯著清肺化痰、平喘作用的白芥子、細辛、延胡索、甘遂為主，輔以生姜汁調和，達到引藥溫肺之功效。4）有效結合：中藥的平喘化痰與穴位的補肺健脾益腎相結合，對COPD 起標本兼治作用[29]。

綜上所述，穴位貼敷療法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，提高COPD 患者的總有效率，改善肺功能及血氣分析，提高生活質量，減少急性加重次數，因其增加不良反應發(fā)生率，日后需進一步探討貼敷時間及預防措施，減少不良反應。研究納入文獻質量不高，日后需納入隨機、隱藏、雙盲的高質量、大樣本試驗，以進一步驗證其準確性，指導臨床工作。