李晨希，查卓岑，李 娜，羅 琳，楊 揚，陳文林

（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院乳腺外三科，云南 昆明 650118）

根據2022 年的癌癥統(tǒng)計數(shù)據[1]，乳腺癌依然是全球第1 大癌癥，女性乳腺癌的發(fā)病率繼續(xù)以每年約0.5%的速度緩慢增長，是女性癌癥死亡的第2 大原因，僅次于肺癌。雌激素受體（estrogen receptor，ER）具有核（基因組）和非核（非基因組）功能，是乳腺癌的主要驅動因素，在大約四分之三的乳腺癌中表達，而HER2 基因擴增僅在12%～15%的病例中存在[2]。如果雌激素受體（ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體（HER2）共同表達為陽性的乳腺癌通常稱為“三陽性乳腺癌（triple positive breast cancer，TPBC）”。TPBC 乳腺癌的發(fā)病率占乳腺癌亞型的10%～15%[3]。在HER2 過表達的乳腺癌中，TPBC 的發(fā)病年齡更早（48.0 歲 VS 54.3 歲，P<0.05），而且其中PIK3CA 突變率更高，TP53 突變率更低，TPBC 與HER2+乳腺癌之間存在著生物學的異質性[4-5]。ER 通路和HER2信號通路之間的串擾（crosstalk，CT）是TPBC 在抗HER2 靶向治療或內分泌治療時引起耐藥的主要原因，治療時可能互相干擾信號傳導，靶向和內分泌治療無法兼顧。因此，優(yōu)先治療和串擾的關鍵機制也在不斷的研究中。

雖然抗HER2 靶向治療藥物扭轉了HER2 陽性乳腺癌的治療格局，但是曲妥珠單抗1 a 標準輔助治療后，15%～25%的患者仍出現(xiàn)復發(fā)[6]，約40%～60%的患者可以達到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）[7-9]。一些探索性強化治療嘗試如將曲妥珠單抗治療延長至2 a，或曲妥珠單抗與拉帕替尼（HER1 和HER2 雙重抑制劑）或貝伐珠單抗（抗血管內皮生長因子單克隆抗體）聯(lián)合使用，均未得到加倍的臨床獲益[10]，而奈拉替尼序貫曲妥珠單抗證明了強化輔助治療的可行性[10]。對于HR+/HER2-乳腺癌，內分泌治療是主要的輔助治療手段，單藥5 a 內分泌治療似乎不能滿足所有患者的生存需求，高達30%的患者發(fā)生癌癥復發(fā)[11]，強化或者延長輔助內分泌治療的理論也已經融入臨床治療中。

目前，僅給予抗HER2 治療對于TPBC 尚有不足。一定原因在于既往研究中TPBC 往往都被歸類在HER2+乳腺癌中，多在臨床試驗亞組分析中進行討論，并沒有針對這個分型進行獨立的臨床試驗，近年來關于TPBC 的臨床試驗，見表1。目前指南[12]推薦的治療方案也多為抗HER2 靶向聯(lián)合化療。盡管抗HER2 靶向藥物的出現(xiàn)徹底改善了HER2 陽性乳腺癌的治療現(xiàn)狀，但TPBC 患者病情進展后，其治療相對比較困難，完成標準輔助強化治療或稱為輔助附加治療，日益受到腫瘤醫(yī)生的關注。由于HER2+是獨立預后因素[13]，靶向升級和內分泌強化治療已經受到重視。此外，對于那些在新輔助治療后未達到pCR 的高危患者，需要進行強化治療。強化治療方案的選擇需要遵循現(xiàn)有的臨床試驗證據。

表1 TPBC 臨床研究Tab.1 Clinical Research about TPBC

1 TPBC 耐藥重要的ER/HER 通路串擾的分子機制

HR+/HER2+乳腺癌通常早期對內分泌治療和/或HER2 靶向治療有反應，但一旦病情進展和出現(xiàn)耐藥，多線治療的緩解時間均有限。ER 和HER2 信號通路之間的串擾以及其他下游通路的參與，如PI3K 和MAPK，可以導致腫瘤在整個治療過程中改變進程。HER2 的過度表達（或HER2下游信號通路）可干擾ER 的表達和活性，成為HR+乳腺癌中過度表達HER2 的潛在逃逸途徑，從而導致內分泌抵抗狀態(tài)。過表達HER 信號激活的下游激酶（Akt、MAPK）在mRNA 和蛋白水平上都會逆調節(jié)降低ER 的表達[14]。Akt 使代表ER 基因轉錄的關鍵調控因子的蛋白FOXO3a 失活，從而下調ER 表達信號，而MAPK 的激活直接導致ER 降解，同時，這些下游激酶（Akt、MAPK）使ER 及其輔助調節(jié)因子（AIB1 等）磷酸化，使他莫昔芬等SERM（選擇性雌激素受體拮抗劑）的藥理作用從拮抗作用轉變?yōu)榧有宰饔?，從而導致他莫昔芬耐藥性。另一個重要的機制，MAPK、PI3K 等HER 信號轉導成員可以與ERβ 相互作用，削弱其拮抗雌激素（E2）刺激ERα 增殖的能力，從而削弱其對腫瘤的生長抑制作用[15]。HER通路對ER 表達水平施加的這種負面調控作用的一個潛在后果是SERM 內分泌治療敏感性的降低。而反過來，有效阻斷HER 通路會導致HER2+乳腺癌中ER 水平的增加或恢復，而重新激活的ER信號又可以成為導致抗HER2 耐藥的逃逸途徑。經過拉帕替尼和曲妥珠單抗處理后的HER2+乳腺癌細胞中，ER 或其下游信號靶點增加[16]。18%的HER2+/ER-乳腺癌經過新輔助拉帕替尼治療2周后轉化為HER2+/ER+[17]，表型的轉變可能是ER 和HER2 通路之間串擾導致的ER 信號增加成為了抗HER2 治療耐藥的逃逸途徑。ER 通路和HER2 信號通路之間的串擾機制示意圖，見圖1、圖2。

圖1 ER 通路和HER2 信號通路之間的串擾機制（1）Fig.1 Crosstalk mechanism between ER pathway and HER2 signaling pathway（1）

圖2 ER 通路和HER2 信號通路之間的串擾機制（2）Fig.2 Crosstalk mechanism between ER pathway and HER2 signaling pathway（2）

ER 與HER 信號通路通過其細胞膜和核，同時存在干擾，可以與HER 信號成員（PI3K、AKT、MAPK、RAS 等）相互作用并激活。與雌激素結合之后，非核雌激素受體（ER）直接或間接（通過G蛋白）與HER2/HER1-4 二聚體相互作用，激活其下游的Ras-MAPK 和PI3K-Akt 通路，進而使ER 和其他轉錄因子（transcription factor，TF）和輔助激活/輔助抑制因子（Co activation/Co restrain factors，CoA/R）磷酸化，調節(jié)基因表達[18]。此外，ER 可以刺激涉及酪氨酸激酶c-Src 和其他HER下游信號成員的信號級聯(lián)[19]。雌激素信號還可以增加生長因子的表達，如轉化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）[20]。另一方面，研究表明，ER 信號可以下調HER1和HER2 的表達，增加IGF1 受體的表達[20-21]。這種ER 誘導的替代生長因子受體通路的過度活動是抗HER2 靶向治療有效的逃逸原因。ER 和HER2 信號網絡之間的所有這些復雜的雙向分子環(huán)路都可以“共同促進、相互傷害”，對這2 個關鍵通路的治療耐藥性的產生，今后在潛在“二合一”的靶點的發(fā)掘和藥物研究中仍需進一步探索。

2 TPBC 的臨床治療

TPBC 的pCR 不高，且易復發(fā)和轉移，需要通過強化或者附加輔助治療來改善預后。Katherine[22]研究了在曲妥珠單抗進行新輔助化療后未達到pCR 的患者輔助性給予T-DM1 的療效。經亞組分析證實，T-DM1 在激素受體狀態(tài)、淋巴結狀態(tài)以及新輔助抗HER2 方案的應用下，其療效均保持一致。因此，在三陽性乳腺癌患者中，如果新輔助沒有達到pCR，采用T-DM1 治療將會取得良好的療效，改善新輔助治療的整體結果，使新輔助治療更有意義，non-pCR 成為新輔助治療后強化治療的重要決策點。在已經公布的HR+/HER+晚期乳腺癌包含TDM-1 的臨床研究中，尚未找到早期乳腺癌TDM-1 與內分泌治療聯(lián)合治療的證據，期待NCT02657343 臨床研究[23]的后續(xù)結果，也許non-pCR 的TPBC 晚期臨床試驗，可在T-DM1 中進行探索。

ExteNET 研究[24-25]主要評估了2 840 例HER2陽性乳腺癌患者的2 a 和5 a DFS，其中HER2+/HR+患者1 631 例（57.4%），入組的是復發(fā)風險高（Ⅱ-Ⅲ期、淋巴結陽性、新輔助治療后未達pCR）的患者，在曲妥珠單抗輔助治療后繼續(xù)使用1 a奈拉替尼。在完成1 a 曲妥珠單抗單藥治療后，與安慰劑相比，經過1a 的奈拉替尼強化輔助治療，2 a 和5 a 的浸潤或死亡風險分別為33%和27%，2 a iDFS 率為93.9%、91.6%，5 a iDFS 率為90.2%、87.7%。其中，HR 陽性亞組的侵襲性無病生存的HR 為0.60（95%CI0.43～0.83），而在HR 陰性的患者中，侵襲性無病生存的HR 為0.95（95%CI0.66～1.35）。因此，TPBC 新輔助治療后淋巴結陽性、HR 陽性和NonpCR 的患者使用奈拉替尼強化輔助治療可顯著獲益。2021 年的ESMO 會議[26]公布了奈拉替尼強化輔助治療對復發(fā)風險高的HER2 陽性、HR 陽性早期乳腺癌療效的進一步結果。奈拉替尼能有效降低浸潤或死亡風險，延長HER2 陽性早期乳腺癌患者或復發(fā)風險高的早期TPBC 患者生存期。2022 版COSO指南[27]新增“強化輔助治療”章節(jié)，對所有淋巴結陽性患者，序貫奈拉替尼是一種強化治療方案，無論是采用H 單靶還是HP 雙靶，都被推薦為（I/II 級推薦）。對于絕經前的患者，奈拉替尼是否聯(lián)合內分泌治療更能提高療效，這個猜想將在臨床實踐中得到驗證。

3 強化內分泌治療

Luminal 型通常認為預后較好，但如攜帶了Her-2 基因擴增，即使沒有腋窩淋巴結轉移也被認為是中危患者，CSCO 和CBCS 建議，在絕經前，應該采用靶向治療，并結合使用卵巢功能抑制藥物聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制藥物，以達到最佳治療效果。目前，MonarchE 研究[28]顯示在HR+/HER2-乳腺癌患者中，與單獨ET 組相比，ET+阿貝西利組的IDFS 的獲益從88.7%增加到92.2%，絕對差異為3.5%，提示高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者可從CDK4/6 抑制劑輔助強化內分泌治療中獲益，為HR 陽性、HER2 陰性早期乳腺癌的強化內分泌治療策略提供了強有力的證據，但TPBC 強化內分泌治療是否效果更好，值得探討。

4 TPBC 的靶向聯(lián)合內分泌治療

如前所述，臨床實驗證據提示，在HER2 持續(xù)阻斷的情況下，ER 是HR+/HER2+乳腺癌細胞的關鍵逃逸途徑。完全阻斷HER 通路，同時抑制ER 通路，可能是向TPBC 患者提供的最佳治療方式[16]。因此，認為同時阻斷HER2 和ER 通路比單獨阻斷某一通路更有效，就目前的臨床試驗總結如下。

4.1 靶向聯(lián)合內分泌治療

SYSUCC-002 研究[29]是1 項開放性、非劣性、Ⅲ期隨機對照研究，旨在評估曲妥珠單抗聯(lián)合內分泌治療或化療在HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者中的療效及安全性。該研究共納入了9 個研究中心的392 例HR+/HER2+乳腺癌患者，根據1∶1 的比例，將受試者分成2 組：1 組接受SERMs 或AIs 再加上曲妥珠單抗治療（ET 組），另1 組接受紫杉醇、卡培他濱或長春瑞濱再加上曲妥珠單抗（CT 組）。在進行了30.2 個月的中位隨訪之后，ET 組的中位PFS 為19.2 個月（95%CI：16.7～21.7），而CT 組的中位PFS 則為14.8 個月（95%CI：12.8～16.8），HR 0.88（95%CI：0.71～1.09），而P<0.000 1。研究結果表明，在HR+/HER2+乳腺癌的一線治療方案中，曲妥珠單抗加內分泌治療的療效并不遜色于曲妥珠單抗加化療，且聯(lián)合內分泌組的毒副反應顯著低于聯(lián)合化療組。這項研究為后續(xù)開展抗HER2 治療聯(lián)合內分泌治療用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相關研究奠定了基礎。

PERTAIN 研究[30]旨在比較曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+芳香化酶抑制劑與曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑，以評估其對晚期一線三陽性乳腺癌患者的有效性及安全性。該研究采用了隨機、雙臂、開放式的方法，進行了多中心Ⅱ期實驗。258 名患者按照1∶1 的比例被隨機分至2 組。A 組：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑；B 組：曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑?？傮w人群的中位PFS 為18.89 個月，而約42%的患者沒有接受任何誘導化療。曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合AI 的患者的PFS 為21.72 個月，證實在內分泌治療的基礎上，強化雙靶治療對TPBC 晚期患者的治療效果是令人滿意的。

ALTERNATIVE 研究[31]是另1 項關于轉移性TPBC 的大規(guī)模隨機對照研究，針對以前接受內分泌治療、曲妥珠單抗治療和化療的轉移性TPBC 患者，結合TKI 進行內分泌治療。目的是確定曲妥珠單抗和內分泌療法的結合是否可以提高拉帕替尼的療效。曲妥珠單抗+拉帕替尼和AI聯(lián)合治療的晚期三陽性乳腺癌患者的PFS 為11個月，顯著高于單獨使用拉帕替尼聯(lián)合AI 治療患者的8.3 個月，以及曲妥珠單抗聯(lián)合AI 治療的5.6 個月。曲妥珠單抗+拉帕替尼和+AI 聯(lián)合治療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的OS 達到了46個月，提示靶向聯(lián)合內分泌治療的去化療方案具有良好的預后，可以有效地改善晚期TPBC 患者的生存率。

4.2 靶向聯(lián)合內分泌治療和CDK4/6 抑制劑

目前CDK4/6 抑制劑聯(lián)合抗HER2 藥物治療晚期TPBC 患者的探索，主要集中于CDK4/6 抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗±內分泌治療、CDK4/6 抑制劑聯(lián)合恩美曲妥珠單抗±內分泌治療以及CDK4/6 抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑+內分泌治療[23,32-37]，目前已公布研究結果二期研究主要包括monarcHER（阿貝西利+曲妥珠單抗±氟維司群）、SOLTI-1 303 PATRICIA（哌柏西利+曲妥珠單抗±來曲唑）；NCT02657343（瑞博西尼+曲妥珠單抗）[23,36-37]。其中，monarcHER 研究是CDK4/6 抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗±氟維司群對比化療+曲妥珠單抗治療三陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，PFS 作為唯一預設主要研究終點，OS 作為次要研究終點之一，具有很強的臨床指導意義。2022 年ESMO 大會公布了MonarcHER 研究[36]OS最終分析。MonarcHER 的研究將晚期乳腺癌患者隨機分為3 組：A 組接受阿貝西利、曲妥珠單抗和氟維司群治療，B 組接受阿貝西利和曲妥珠單抗治療，C 組接受化療和曲妥珠單抗治療。這些患者均為晚期TPBC 患者，曾接受過至少二線抗HER2 靶向治療。該研究納入237 例患者，于2020 年公布中位隨訪19 個月結果，PFS 在預先設定雙側alpha 值0.2 水平上，研究達到主要終點，A 組和C 組mPFS 分別為8.3 個月 VS 5.7 個月（HR 0.67，95%CI：0.45～1.00，P=0.051），B 組和C組mPFS 無顯著差異（5.7 個月 VS 5.7 個月，HR 0.94，95%CI：0.64～1.38，P=0.77）。中位隨訪52.9 個月時，A 組、B 組、C 組的中位OS 分別為31.1 個月 VS 29.2 個月 VS 20.7 個月（A 組 VS C 組：HR 0.71，95%CI：0.48～1.05，P=0.086；B 組VS C 組：HR 0.84，95%CI：0.57～1.23，P=0.365）。結果顯示，阿貝西利+曲妥珠單抗+氟維司群較化療+曲妥珠單抗組不僅顯著延長PFS，更加取得OS 顯著獲益，提示CDK4/6 抑制劑進一步優(yōu)化晚期三陽性乳腺癌治療療效。此外，MonarcHER 研究的RNA 序列分析中，在Luminal亞型晚期三陽性乳腺癌患者中看到PFS 和OS 獲益，且預后更佳，提示未來通過內在分子亞型篩選出Luminal 亞型三陽性乳腺癌，給予內分泌通路強化治療聯(lián)合抗HER2 免化療模式未來可期。

在eLEcTRA、TAnDEM 等幾項關于HR 陽性、HER2 陽性的轉移性乳腺癌的研究中，抗HER2治療聯(lián)合內分泌治療也顯示相對良好的耐受性[38-40]。主要指南建議化療聯(lián)合靶向治療仍是TPBC 晚期乳腺癌患者的最佳選擇。一些不能耐受化療的患者可能會選擇內分泌治療聯(lián)合抗HER2 治療。隨著內分泌治療聯(lián)合抗HER2 治療在TPBC 晚期乳腺癌患者中研究的增加，以及新的抗HER2 藥物的批準，適合內分泌治療聯(lián)合靶向治療的合適人群將增加[41]。在2020 年NCCN指南V4 中，推薦內分泌治療聯(lián)合抗HER2 治療；此外，由于內分泌治療的毒性低，該聯(lián)合方案被推薦用于非內臟轉移或無癥狀內臟轉移的患者，特別是臨床特征表明對內分泌治療敏感的患者（無病間隔時間長 >12 個月，復發(fā)部位有限，疾病惰性和老年患者）。

5 TPBC 的潛在治療靶點探索

脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）通過PI3K/AKT 途徑參與ER/HER2 信號傳導，雷帕霉素（MTOR 抑制劑）可以抑制ER+/HER2+乳腺癌細胞中的脂肪酸合成酶的表達。雷帕霉素和脂肪酸合成酶抑制劑淺藍霉素聯(lián)合應用誘導了ER+/HER2+細胞的凋亡，抑制了細胞的遷移和腫瘤的發(fā)生，表明抑制mTOR-FASN 軸對于三陽性乳腺癌可能是一種有效的治療[42]。然而，mTOR抑制劑依維莫司在晚期乳腺癌的2 項Ⅲ期試驗（BOLERO-1 和BOLERO-3）中的效果并不理想，而通過生物標志物分析PI3K 通路中的體細胞突變（PIK3CA、PTEN 和AKT1 基因），可以更準確地預測治療效果，使用依維莫司后，HER2+/HR+亞組的PFS 獲益相對較小，因此，這種抑制mTOR-FASN 軸的策略仍然具有一定的潛力[43-44]。但在HR+/HER2+乳腺癌中運用效果如何尚且缺乏更多證據。

酪氨酸激酶受體IGF1R 也參與了ER/HER2途徑的串擾，也可能是ER+/HER2+乳腺癌的有用生物標志物。公開的基因表達數(shù)據集表明IGF1R的高表達與ER+/HER2+乳腺癌患者的無病生存期較短有關，而使用他莫昔芬和2 種IGF1R 靶向酪氨酸激酶抑制劑（NVP-AEW2 和BMS-1）抑制乳腺癌細胞系中IGF1R 和ER 會導致生長抑制[45]。曲妥珠單抗的加入進一步抑制了生長，表明ER 和IGF2R 靶向治療與HER2 靶向治療相結合的方案可能是治療ER+/HER2+/IGF1R+乳腺癌的一種方法。

6 正在進行中的TPBC 研究

我國開展的I 期臨床研究LORDSHIPS[33]，采用CDK4/6 抑制劑達爾西利+酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼+芳香酶抑制劑來曲唑三藥聯(lián)合方案針對HR+/HER2+晚期乳腺癌一線和二線治療劑量展開探索。結果顯示，達爾西利+吡咯替尼+來曲唑三聯(lián)療法在在一線治療可能獲益更多，值得進一步研究。達爾西利+吡咯替尼+來曲唑三聯(lián)用藥為HER2 和HR 雙陽性晚期乳腺癌患者提供一種安全有效的全口服免化療的治療選擇。目前正在進行第2 階段擴大試驗PLEASURABLE 研究，以進一步驗證CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療和抗HER2 治療的療效和安全性。

口服SERD 藥物Giredestrant 可完全拮抗ER、阻斷ER 信號通路、并實現(xiàn)ER 降解，從而抑制腫瘤細胞增殖，可能會為患者帶來更多的獲益。HeredERA 研究是 1 項在既往未經治療的HER2+/ER+局部晚期或轉移性乳腺癌患者中評估在妥妥雙靶皮下制劑（Phesgo）+誘導化療（紫杉類）后Giredestrant（口服SERD 藥物）與Phesgo 聯(lián)合治療比較Phesgo（+/-內分泌治療）的有效性和安全性的隨機、開放性、多中心、Ⅲ期研究。在TPBC晚期一線患者中明確Phesgo 抗HER2 治療的基礎上聯(lián)合內分泌治療的療效，并且探索聯(lián)合不同內分泌治療藥物的區(qū)別，為后續(xù)臨床中TPBC 治療策略的制定以及內分泌治療藥物的選擇提供指導。

四川大學華西醫(yī)院的1 項Ⅲ期臨床研究，正在全球招募既往接受乳腺癌根治性切除手術治療的HR+/HER2+乳腺癌輔助內分泌治療的患者，以考察阿貝西利聯(lián)合內分泌治療或安慰劑聯(lián)合內分泌治療在乳腺癌輔助治療階段的臨床療效和安全性。

7 小結

TPBC 是一類相對特殊的臨床亞型，具有不同于其他亞型的生物學特性和生存結局。近年來，隨著CDK4/6 抑制劑、TKI 小分子酪氨酸激酶抑制劑、T-DM1 以及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相繼應用于臨床，在TPBC 臨床治療策略的選擇上，應考慮到HR 與HER2 2 條信號通路相互干擾和輔助強化治療理念。一般情況下，TPBC 始于靶向聯(lián)合化療，維持于內分泌聯(lián)合靶向，附加于TKI 的靶向強化。解救依靠ADC，PIK3CA 抑制劑，以抗HER2 治療為主線。

今后的TPBC 治療的創(chuàng)新之路，兼顧ER 和HER2 信號的治療效果，克服通路之間的串擾，更好地在 HER2 靶向治療、內分泌治療、化療中選擇更佳的治療策略和組合從而使藥物發(fā)揮最大作用仍是未來臨床研究的重點。筆者認為，就現(xiàn)在看來，TPBC 的強化輔助治療選擇內分泌聯(lián)合雙靶治療，患者可以得到更大的獲益。希望在將來，能夠出現(xiàn)維持內分泌和靶向治療平衡且大幅度提高患者生存的新的治療理念和方法。