康澤華 李柏樟 宋 璞 高美艷 王 剛 付 萌

1西安醫(yī)學(xué)院,陜西西安,710021;2空軍軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院,陜西西安,710032

中毒性休克綜合征(toxic shock syndrome,TSS)是以高熱、皮疹、低血壓及多器官受累為特征的一種危重癥感染性疾病,主要由于金黃色葡萄球菌及化膿性鏈球菌的外毒素引起,其血液、咽拭子及腦脊液培養(yǎng)常為陰性,陽(yáng)性血培養(yǎng)結(jié)果在葡萄球菌引起的TSS很少見,低于5%,而在鏈球菌引起的TSS中占60%～80%［1］。TSS的皮疹常為彌漫性猩紅熱樣紅斑。皮疹首先出現(xiàn)于軀干,向四肢擴(kuò)展并累及掌跖。經(jīng)1～2周進(jìn)入恢復(fù)期后,紅斑基礎(chǔ)上常出現(xiàn)脫屑。一些患者在急性期可出現(xiàn)斑丘疹型皮疹［2］、大皰［3］及靶樣損害［4］,在臨床上與藥疹、Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(Staphylococcal Scalded Skin Syndrome,SSSS)等鑒別困難。本文報(bào)道一例66歲男性患者,出現(xiàn)皮膚紅斑、表皮壞死松解,臨床與中毒性表皮壞死松解癥相似,經(jīng)組織病理及綜合分析,最終診斷為TSS。

臨床資料患者,男,66歲。因“面部、軀干泛發(fā)性紅色斑疹伴發(fā)熱6天,擴(kuò)展至全身3天”于2021年1月12日入住我院皮膚科病房?；颊?天前面部、軀干出現(xiàn)泛發(fā)性紅色斑疹,伴疼痛?；颊甙l(fā)熱,體溫最高38.9℃。3天前紅色斑疹擴(kuò)展至全身,仍間斷發(fā)熱。于我院急診科就診,診斷“藥物性皮疹”,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg、布洛芬混懸液等治療3天無(wú)效。為進(jìn)一步診治入我院。發(fā)病以來(lái)患者無(wú)咽痛、關(guān)節(jié)腫痛,24年前診斷為“2型糖尿病”,長(zhǎng)期口服二甲雙胍及皮下注射胰島素控制血糖。16年前診斷為“高血壓病”,長(zhǎng)期口服硝苯地平控釋片,自訴血壓控制尚可。3年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“腔隙性腦梗死”,長(zhǎng)期口服“阿司匹林腸溶片”。3周前因“心臟驟?！比胛以盒呐K內(nèi)科行“冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)”,術(shù)后規(guī)律口服“硫酸氫氯吡格雷片;利伐沙班片;沙庫(kù)巴曲纈沙坦片;琥珀酸美托洛爾緩釋片;呋塞米片;螺內(nèi)酯片;鹽酸胺碘酮片;鹽酸曲美他嗪片;尼爾地爾片;單硝酸異山梨緩釋膠囊”。既往史、家族史及個(gè)人史無(wú)特殊。

體格檢查:體溫:38.7℃,脈搏:86次/分,呼吸:24次/分,血壓:160/90 mmHg。皮膚科查體:軀干、四肢泛發(fā)性紅色斑疹(圖1a),邊界清楚,軀干、臀部、四肢部位表皮脫落,形成糜爛面(圖1b)。左股部見2處水皰,皰壁松弛,尼氏征陽(yáng)性。四肢凹陷性水腫。右腹股溝穿刺處敷料覆蓋,未見明顯滲血、滲液。余無(wú)異常。

圖1 1a:軀干泛發(fā)性紅色斑疹,部分表皮剝脫;1b:臀部、下肢近端見表皮壞死松解,部分壞死表皮脫落,形成糜爛面,未見明顯滲出 圖2 2a:表皮角化不全,表皮下方水皰形成,真皮淺層血管周圍及膠原中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,×200);2b: 表皮全層見散在角化不良細(xì)胞,壞死角質(zhì)形成細(xì)胞,可見中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞進(jìn)入表皮(HE,×400)

實(shí)驗(yàn)室檢查:入院時(shí)血常規(guī)示白細(xì)胞15.14×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值13.11×109/L,血紅蛋白 113 g/L,血小板81×109/L。血液生化示ALT 45 IU/L,AST 118 IU/L,乳酸脫氫酶 922 IU/L,白蛋白 27.2 g/L。 尿素 26.76 mmol/L,肌酐 350 μmol/L。凝血常規(guī)示纖維蛋白原降解產(chǎn)物(血漿) 10.85 μg/mL,D-二聚體4.98 mg/L。血清降鈣素原2.48 ng/L。尿常規(guī)示尿蛋白 2+。IL-6 44.78 pg/mL, Hs-CRP 119 mg/L,PCT 2.480 ng/mL,鐵蛋白6300 μg/mL。便常規(guī)、分泌物涂片及培養(yǎng)、病毒系列、GM實(shí)驗(yàn)、真菌葡聚糖、抗鏈球菌溶血素O均陰性。乙型病毒性肝炎、梅毒和HIV檢測(cè)均陰性,多次血培養(yǎng)陰性。皰病自身抗體、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體均陰性。入院后初步診斷膿毒癥、中毒性休克綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。組織病理檢查:角化不全,表皮全層見散在角化不良細(xì)胞,可見中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞進(jìn)入表皮,表皮下方水皰形成,真皮淺層血管周圍及膠原間中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),未見明顯嗜酸性粒細(xì)胞,可見核塵及紅細(xì)胞外溢(圖2)。

治療及轉(zhuǎn)歸:入院后給予克林霉素及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染1天,日間血壓下降至78/55 mmHg,腹瀉3次,均為稀薄便,無(wú)惡心、嘔吐。急查心肌損傷示:N端-B型鈉尿肽前體>35000 pg/L,提示患者心力衰竭。遂轉(zhuǎn)入急診重癥監(jiān)護(hù)室,禁食水,給予亞胺培南強(qiáng)效抗感染,甲潑尼龍 40 mg/d抗炎抗休克,輸注纖維蛋白原改善凝血,適當(dāng)補(bǔ)液、補(bǔ)充白蛋白、保肝、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥支持治療。入院第3天紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)細(xì)碎鱗屑。入院第6天恢復(fù)飲食,且足底出現(xiàn)皮膚脫屑。入院12天全身皮膚及鞏膜黃染,復(fù)查肝功示AST 189 IU/L,ALT 187 IU/L,總膽紅素145.8 μmmol/L,直接膽紅素126.55 μmol/L,給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸改善膽汁排泄,但肝損害持續(xù)存在,改善不明顯。入院20天復(fù)查血常規(guī)示血小板 40×109/L,血紅蛋白76 g/L,入院22天血小板進(jìn)一步下降至33×109/L,血紅蛋白 65 g/L,給予輸血漿及血小板治療,患者凝血功能障礙及貧血仍未糾正。入院24天患者出現(xiàn)呼吸困難、憋喘不適,反復(fù)出現(xiàn)低血壓,臀部皮膚糜爛處無(wú)菌敷料見少量滲出,肺部廣泛濕啰音,給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管,哆嗦茶堿擴(kuò)張支氣管,無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,多巴胺、去甲腎上腺素持續(xù)微量泵泵入,維持血壓在100～110/40～60 mmHg,指脈氧在90%～97%。入院26天患者意識(shí)呈淺昏迷狀態(tài),18時(shí)轉(zhuǎn)為深昏迷,無(wú)尿12 h,急查血?dú)夥治?PH:7.18,氧分壓 57 mmHg, 血鉀 4.8 mmol/L,乳酸10.8 mmol/L,實(shí)際碳酸氫根 13.8 mmol/L,考慮:呼吸循環(huán)衰竭、中毒性休克綜合征、多器官功能衰竭(心、肝、腎)、凝血功能障礙、代謝性酸中毒、高鉀血癥,于18時(shí)30分突發(fā)呼吸心臟驟停,立即行胸外按壓,球囊輔助呼吸,靜脈間斷推注阿托品及腎上腺素,家屬?zèng)Q定不采取經(jīng)口氣管插管、胸外按壓及電除顫等有創(chuàng)搶救措施,僅搶救藥物治療,至19時(shí)15分心跳、自主呼吸未恢復(fù),搶救無(wú)效,宣布臨床死亡。

討論1978年,Todd等在七例兒科病例中觀察到了一種與噬菌體I組葡萄球菌有關(guān)的新的疾病實(shí)體即TSS,該葡萄球菌會(huì)產(chǎn)生一種新的表皮毒素,稱為腸毒素F,后來(lái)更名為毒性休克綜合征毒素-1(Toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1)。至少18%～25%的金黃色葡萄球菌含有編碼TSST-1的基因。另外,TSS也可由產(chǎn)毒化膿性鏈球菌(A組鏈球菌)引起,并于1987年首次報(bào)道。經(jīng)期TSS過(guò)去占TSS病例的大多數(shù),隨著經(jīng)期TSS相關(guān)高吸水性衛(wèi)生棉條的停售,情況明顯好轉(zhuǎn),但非經(jīng)期TSS病例的比例一直在增加,其中許多發(fā)生在手術(shù)后［5］。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)對(duì)TSS提出診斷標(biāo)準(zhǔn),我們的病例符合其臨床標(biāo)準(zhǔn)(高熱、皮疹、脫屑、低血壓及多臟器功能障礙)以及TSS血培養(yǎng)陰性的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),考慮患者抗鏈球菌溶血素O陰性,且無(wú)明確的軟組織感染源,結(jié)合患者3周前有PCI手術(shù)史,因此傾向于金黃色葡萄球菌引起的TSS。一些非特異性癥狀,如腹痛、腹瀉、嘔吐、肌痛、關(guān)節(jié)痛等可以出現(xiàn)在TSS起始及后續(xù)病程中,這可能導(dǎo)致延誤診斷［6］。TSST-1等超抗原介導(dǎo)TSS標(biāo)志性臨床特征,其與抗原提呈細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用,誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致發(fā)熱、皮疹,作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏,最終導(dǎo)致低血壓,繼而發(fā)生多器官功能衰竭。另一方面,TSST-1選擇性地與T細(xì)胞受體Vβ2結(jié)合并激活T細(xì)胞,通過(guò)檢測(cè)TSST-1相關(guān)TSS患者外周血Vβ2陽(yáng)性T細(xì)胞可用來(lái)支持診斷［7］。同時(shí)目前認(rèn)為超抗原可引起適應(yīng)性免疫抑制［8］,另外宿主產(chǎn)生的抗TSST-1抗體不足,都可能引起TSS不良預(yù)后,不足的是本例患者未開展超抗原檢測(cè)。

TSS與TEN、SSSS早期臨床表現(xiàn)有相似之處,都可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累,并且在病程早期出現(xiàn)發(fā)熱、彌漫性紅色斑疹/斑片,隨后出現(xiàn)程度不一的表皮脫落伴疼痛等皮膚癥狀。TSS與TEN鑒別如下:①TEN是一種常由藥物引起的急重癥疾病,因此,近期用藥史對(duì)識(shí)別TEN至關(guān)重要,使用高危藥物治療的前兩個(gè)月發(fā)生TEN風(fēng)險(xiǎn)最高［9］,但大多數(shù)情況下,癥狀出現(xiàn)在第一次給藥后1～4周;而TSS是由致病毒素引起,缺少致敏藥物誘因。②TEN早期為軀干、面部、四肢近端初發(fā)的多形性皮疹,具有融合傾向,典型表現(xiàn)為泛發(fā)性大皰、表皮松解壞死和多部位黏膜炎癥［10］;TSS典型皮損為彌漫性猩紅熱樣紅斑,常開始于軀干,黏膜受累較輕,出現(xiàn)結(jié)膜充血但不伴有明顯分泌物［11］,TEN眼結(jié)膜受累時(shí)分泌物明顯,甚至可有假膜形成。③實(shí)驗(yàn)室檢查TSS通常可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,核左移,中性粒細(xì)胞增多;盡管SJS/TEN也可出現(xiàn)白細(xì)胞增多,但一部分患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。一項(xiàng)包含147例SJS/TEN患者的單中心回顧性研究示:基線白細(xì)胞減少癥(入院時(shí)白細(xì)胞<4×109/L)發(fā)生于21.8%的患者,147例患者中7.5%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少,而淋巴細(xì)胞減少更常見(54.4%,n=80/147),且認(rèn)為與預(yù)后更相關(guān)［12］。④組織病理表現(xiàn)不同。Hurnitz等［13］報(bào)道并比較了二者皮膚組織病理學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)TSS組織病理可見真皮乳頭水腫,淺層血管周圍大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),輕微的表皮海綿水腫,表皮內(nèi)中性粒細(xì)胞外滲,鄰近的毛囊和汗管也有類似累及。而TEN組織病理顯示為界面皮炎,表皮可見單個(gè)及群集的壞死角質(zhì)形成細(xì)胞。⑤休克和低血壓在TSS較TEN更為常見,而且,主要發(fā)生于TSS早期。早期鑒別TSS和TEN對(duì)臨床治療至關(guān)重要,因?yàn)楸苊馐褂酶呶Ｋ幬锛霸缙谙到y(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素為TEN主要治療措施,而TSS則應(yīng)盡早使用抗生素及抑制超抗原產(chǎn)生的克林霉素等藥物。本例患者患有多種基礎(chǔ)疾病,3周前因心肌梗死行“PCI術(shù)”,術(shù)后服用抗凝、抗血小板、擴(kuò)血管、減慢心率、抗心律失常、降壓等多種藥物,在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)表皮糜爛及水皰,臨床上需與TEN進(jìn)行鑒別,但其①黏膜受累輕,②雖用藥史復(fù)雜、用藥種類多,但進(jìn)行藥物因果關(guān)系算法(algorithm of drug causality for epidermal necrolysis, ALDEN)評(píng)分后,未發(fā)現(xiàn)可疑致敏藥物。③皮膚組織病理活檢亦不支持TEN診斷,該例患者皮損組織病理雖然表皮內(nèi)見散在及群集的凋亡細(xì)胞,但主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞等炎細(xì)胞外滲至表皮,并且在受累表皮上見角化不全,這與TEN的組織病理表現(xiàn)有明顯不同。SSSS亦是一種細(xì)菌毒素引起的感染性疾病,由產(chǎn)生剝脫毒素A和B的金黃色葡萄球菌菌株引起,通常發(fā)生于新生兒和幼兒,可能是由于兒童免疫系統(tǒng)未發(fā)育成熟(抗剝脫毒素抗體效價(jià)低)和腎臟清除率低(剝脫毒素從血液中清除的比例低)。SSSS也可能見于免疫抑制狀態(tài)或腎功能受損的成年人,罕見情況下甚至出現(xiàn)TSS和SSSS并發(fā)于同一患者的病例。Brewer等［14］曾報(bào)道一例患者拔牙后出現(xiàn)高熱、彌漫性紅斑、松弛型水皰,其組織病理符合SSSS,通過(guò)TSS-1抗體及剝脫毒素B抗體檢測(cè)均為陽(yáng)性,診斷為TSS及SSSS。作者認(rèn)為,當(dāng)成人組織病理結(jié)果符合SSSS,即顆粒層水皰或裂隙形成、棘層松解、乳頭水腫、輕度炎細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí),也需要考慮有無(wú)存在TSS可能。

對(duì)TSS早期識(shí)別是確保迅速實(shí)施合理治療的關(guān)鍵。美國(guó)CDC對(duì)TSS的疾病定義用于研究該病時(shí)可提供較高準(zhǔn)確性,但在臨床診斷方面存在敏感度較低的問(wèn)題。一些TSS臨床病程可表現(xiàn)溫和,在及時(shí)治療下可不出現(xiàn)休克癥狀［15］,而根據(jù)CDC的診斷標(biāo)準(zhǔn),這些病例不會(huì)歸類為TSS,當(dāng)?shù)貌坏匠浞种委煏r(shí)可能會(huì)增加疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。TSS從發(fā)病到快速進(jìn)展為多器官衰竭需積極的液體復(fù)蘇以及呼吸支持等重癥監(jiān)護(hù)措施,并需通過(guò)影像學(xué)等措施盡可能尋找感染源,特別是鏈球菌相關(guān)TSS。在發(fā)現(xiàn)感染源后,外科清創(chuàng)和引流膿腫是疾病初期及后續(xù)治療的關(guān)鍵,對(duì)于存在表皮糜爛、大皰的患者,皮膚創(chuàng)面護(hù)理及換藥也很重要。由于TSS早期臨床上常常不能排除膿毒血癥,因此在采集血液及其他標(biāo)本后,經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療應(yīng)盡快使用?？肆置顾乜梢种破咸亚蚓庠吹鞍谆虻霓D(zhuǎn)錄,從而抑制TSS相關(guān)外毒素的產(chǎn)生,是TSS重要的輔助治療。據(jù)報(bào)道,聯(lián)合使用β-內(nèi)酰胺類抗生素和克林霉素可改善β-溶血性鏈球菌感染患者的預(yù)后［16］。靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性,在TSS中應(yīng)用可促進(jìn)抗原識(shí)別,激活先天免疫系統(tǒng),以及通過(guò)中和抗體抵消超抗原毒素活性。一項(xiàng)評(píng)估IVIG對(duì)克林霉素治療下鏈球菌TSS患者死亡率影響的Meta分析,結(jié)果顯示:聯(lián)合IVIG,死亡率從33.7%下降到15.7%［17］。然而,英國(guó)一項(xiàng)關(guān)于兒童TSS發(fā)病率、治療及死亡率的數(shù)據(jù)表明克林霉素聯(lián)合IVIG在臨床上使用率低,即使77%的患兒需重癥監(jiān)護(hù),但只有20%接受了IVIG治療［18］。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在TSS和SJS/TEN的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮了作用,TNF-α抑制劑也有個(gè)例報(bào)道用于最初疑似SJS/TEN的TSS病例［19］,但認(rèn)為沒(méi)有改善患者預(yù)后。有研究表明呼吸衰竭、肝衰竭、凝血功能障礙及高齡等是TSS死亡率的主要預(yù)測(cè)因素［20］。

本例患者經(jīng)克林霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南抗感染及對(duì)癥支持治療后死亡。分析可能存在的死亡原因:①未能早期明確診斷且抗生素使用不及時(shí),患者從發(fā)病至使用抗生素治療間隔過(guò)長(zhǎng)(8日);②輔助治療不充分, 由于治療經(jīng)驗(yàn)欠缺,IVIG在治療過(guò)程中未及時(shí)使用;③患者高齡。

本例報(bào)道提示中毒性休克綜合征可在紅斑基礎(chǔ)上發(fā)生表皮糜爛,在皮損上可模擬SJS/TEN表現(xiàn)。臨床上需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí),早期識(shí)別和及時(shí)恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡芙档突颊叩乃劳雎省?/p>