康 華 馬建新 王旭初 郝鎂娟

[河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科(河北省中西醫(yī)結(jié)合生殖疾病協(xié)同創(chuàng)新中心),河北 滄州 061001]

卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢內(nèi)基礎(chǔ)卵泡數(shù)目明顯減少,卵子質(zhì)量下降,從而導(dǎo)致女性性激素缺乏及生育能力下降的生殖內(nèi)分泌疾病[1],主要表現(xiàn)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕等。近年來,隨著人們生活方式的改變和對(duì)生育認(rèn)知觀念的改變,DOR患者占不孕癥患者比例逐年升高,高達(dá)10%[2]。改善DOR患者的臨床癥狀,提高患者生育力和生活質(zhì)量,降低DOR在不孕癥中占比,具有重要的意義。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DOR的治療,除激素替代、輔助生殖領(lǐng)域中的輔助藥物預(yù)處理外,并無完全有效的治療方法。中醫(yī)療法在DOR患者的治療中有著一定優(yōu)勢(shì)。本研究采用疏肝滋腎方治療肝郁腎虛型DOR患者24例,并與激素替代療法治療24例對(duì)照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年5月至2021年5月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科門診就診的有生育需求的肝郁腎虛型DOR患者48例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對(duì)照組24例,年齡23～40歲,平均(34.9±4.91)歲;不孕年限1～8年,平均(4±3.65)年。治療組24例,年齡21～40歲,平均(35.2±3.83)歲;不孕年限1.5～9年,平均(5±1.76)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷:依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]及《卵巢儲(chǔ)備功能減退臨床診治專家共識(shí)》[4]。①臨床表現(xiàn):生育力減低,主要表現(xiàn)為不孕、受孕困難、孕早期流產(chǎn)、反復(fù)流產(chǎn)、對(duì)促性腺激素反應(yīng)性不良、反復(fù)胚胎種植失敗等。月經(jīng)紊亂,DOR通常有規(guī)律月經(jīng),但也可表現(xiàn)為各種月經(jīng)紊亂,包括月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)、經(jīng)期延長(zhǎng)或縮短、閉經(jīng)、經(jīng)量時(shí)多時(shí)少等。性激素缺乏或波動(dòng)的相關(guān)癥狀,如潮熱盜汗、陰道干澀、煩躁易怒、性欲減退等,與圍絕經(jīng)期癥狀類似,但一般較輕或不明顯。②生殖參數(shù)(6個(gè)月內(nèi)2次月經(jīng)來潮第2～5天檢測(cè)):卵泡刺激素(FSH)≥10 U/L,雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)(AFC)<5～7個(gè),抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL。至少有1項(xiàng)參數(shù)異常合并至少1項(xiàng)異常的臨床表現(xiàn)即可診斷。中醫(yī)診斷:根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:第1輯》[6]擬定肝郁腎虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:月經(jīng)失調(diào)或不孕,腰骶酸痛,經(jīng)前乳脹;次癥:耳鳴或耳聾,性欲減退,失眠健忘,頭目眩暈,急躁易怒,小腹脹痛,胸脅脹滿,噯氣不舒。舌脈:舌暗或淡暗,苔薄白,脈細(xì)弦或沉弦、尺弱。以上主癥必見,伴隨或不伴隨次癥均可。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)肝郁腎虛DOR辨證標(biāo)準(zhǔn);納入試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)未服用激素類或?qū)?nèi)分泌有影響的藥物;自愿參加本研究并簽署知情告知書,且能按要求復(fù)診;研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(批件編號(hào):czx2022085)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 因手術(shù)、放療或藥物引起的DOR;其他原因引起的不孕(如輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、男方因素等);夫婦任何一方患有嚴(yán)重的精神疾患,生殖、泌尿系統(tǒng)急性感染性和性傳播疾病,具有吸毒等不良嗜好,接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期以及《母嬰保健法》規(guī)定的不宜生育的遺傳性疾病者;患有嚴(yán)重皮膚病或原發(fā)性疾病者;已知對(duì)本試驗(yàn)擬用藥物己知成分過敏者;不符合國(guó)家生育政策者;依從性差者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予激素替代療法。予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝(Abbott Healthcare Products B.V.,進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)H20150345),于月經(jīng)來潮第1天開始服用,前14天每日口服1片紅色片(內(nèi)含雌二醇2 mg),后14天每日口服1片黃色片(內(nèi)含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg)。每28天為1個(gè)周期。連續(xù)使用3個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加疏肝滋腎方。藥物組成:熟地黃18 g,女貞子12 g,白芍12 g,當(dāng)歸12 g,牡丹皮9 g,川芎9 g,菟絲子15 g,杜仲9 g,白術(shù)9 g,茯苓12 g,甘草6 g。每日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次溫服,連服28天為1個(gè)周期,共服3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分[6]比較2組治療前后月經(jīng)失調(diào)、腰骶酸痛、耳鳴耳聾、性欲減退評(píng)分變化。根據(jù)無、輕、中、重對(duì)應(yīng)0、2、4、6評(píng)分法對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分,分值越高,癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 激素水平 2組患者均在開始激素替代治療的月經(jīng)來潮第2～5天和結(jié)束激素替代治療周期后的月經(jīng)來潮第2～5天抽取肘靜脈血,采用Mindray CL-1200i全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒(邁瑞公司),以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清FSH、AMH、雌二醇(E2)水平。

1.4.3 基礎(chǔ)AFC 2組均在開始激素替代治療的月經(jīng)來潮第2～5天和結(jié)束激素替代治療周期后的月經(jīng)來潮第2～5天,采用彩色多普勒超聲(型號(hào):P50 Elite,深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司)測(cè)量雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)AFC。

1.4.4 妊娠及妊娠結(jié)局 統(tǒng)計(jì)治療周期結(jié)束后4、7、10個(gè)月2組患者累計(jì)生化妊娠率、累計(jì)臨床妊娠率、累計(jì)流產(chǎn)率及累計(jì)活產(chǎn)率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:第1輯》[6],依據(jù)中醫(yī)證候積分減少率判斷療效。顯效:中醫(yī)證候明顯改善或消失,中醫(yī)證候積分減少率≥70%;有效:中醫(yī)證候有所改善,70%>中醫(yī)證候積分減少率≥30%;無效:中醫(yī)證候未改善甚至加重,中醫(yī)證候積分減少率<30%。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療后,2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分,

2.2 2組治療前后血清性激素FSH及E2水平比較 治療后,2組血清性激素FSH水平均低于本組治療前(P<0.05),血清性激素E2水平高于本組治療前(P<0.05),且治療組治療后血清性激素FSH水平低于對(duì)照組(P<0.05),血清性激素E2水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清素水平FSH及E2性激比較

2.3 2組治療前后AFC個(gè)數(shù)及血清AMH比較 治療后,治療組AFC個(gè)數(shù)多于本組治療前(P<0.05),且多于對(duì)照組(P<0.05),對(duì)照組治療前后AFC個(gè)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后血清AMH水平高于本組治療前(P<0.05),且治療組血清AMH水平高于對(duì)照組(P<0.05),對(duì)照組治療前后血清AMH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后AFC個(gè)數(shù)及血清AMH比較

2.4 2組妊娠及妊娠結(jié)局情況比較 2組治療周期結(jié)束后4、7、10個(gè)月累計(jì)生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但治療周期結(jié)束7個(gè)月及10個(gè)月內(nèi)治療組累計(jì)生化妊娠率及臨床妊娠率較對(duì)照組高,治療組未出現(xiàn)流產(chǎn)患者,且有2例活產(chǎn)。見表4。

表4 2組妊娠及妊娠結(jié)局情況比較 例(%)

3 討論

DOR目前在生殖領(lǐng)域備受關(guān)注,若不及時(shí)治療,則進(jìn)一步發(fā)展為卵巢功能衰竭,從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量嚴(yán)重下降,導(dǎo)致女性生育力受影響?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法主要有:激素替代治療、脫氫表雄酮補(bǔ)充療法、輔助生殖技術(shù)、抗氧化治療、干細(xì)胞療法、免疫治療等。激素替代療法主要通過補(bǔ)充外源性雌孕激素,建立規(guī)律的月經(jīng)周期,使下丘腦-垂體-卵巢軸逐漸恢復(fù)平衡,從而達(dá)到改善卵巢功能的目的。

中醫(yī)學(xué)中無DOR的病名,但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可屬于月經(jīng)后期、月經(jīng)先期、月經(jīng)過少、月經(jīng)先后無定期、閉經(jīng)、不孕、經(jīng)水早斷等范疇[7],其發(fā)病歸根結(jié)底是腎-天癸-沖任-胞宮軸失衡的結(jié)果?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng);二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！蓖醣庾x《素問·上古天真論》云:“沖為血海,任主胞胎?！薄镀諠?jì)方》載:“婦人室女以肝氣為主?！薄度f氏婦人科》云:“憂愁思慮,惱怒怨恨,氣郁血滯而經(jīng)不行?！蹦I藏精,主生殖,藏真陰而寓元陽,為天癸之源,天癸的盛衰伴隨的是月經(jīng)的來潮與斷絕。肝藏血,主疏泄,調(diào)節(jié)沖任,沖任二脈、血海、腎精的充盈,與肝密切相關(guān)[8]。腎精充盈、肝氣條達(dá)則胞宮得養(yǎng),生殖力旺盛[9]。腎精虧虛,肝氣郁滯,肝腎同病,則精血不足,氣血不暢,沖任及胞宮不得養(yǎng),終致卵巢功能減退。故肝郁腎虛為DOR的主要病機(jī),疏肝滋腎為主要治則。疏肝滋腎方從肝腎論治,方中重用熟地黃、女貞子為君藥,女貞子味甘、苦,性涼,入肝、腎經(jīng),補(bǔ)益肝腎,補(bǔ)而不膩;熟地黃味甘,性溫,入肝、腎經(jīng),為補(bǔ)血滋陰之要藥,二藥相須,補(bǔ)肝益腎,滋陰養(yǎng)血。臣藥白芍、當(dāng)歸、牡丹皮、川芎疏肝解郁,養(yǎng)血活血,動(dòng)靜結(jié)合,所謂“流水不腐,戶樞不蠹”,養(yǎng)中求暢,疏中求解。“善補(bǔ)陰者,必陽中求陰”,DOR患者腎陰不足,精虧血少,加菟絲子、杜仲補(bǔ)腎助陽,滋陰同時(shí)佐以少量助陽之品,有助陰血化生。脾為后天之本,補(bǔ)益之品常滋膩礙胃,長(zhǎng)期使用有生濕濁之嫌,故加白術(shù)、茯苓消導(dǎo)之品,以防補(bǔ)益藥生濕滋膩之弊。使藥生甘草調(diào)和諸藥,兼清血分余熱。DOR發(fā)病的重要機(jī)制之一是顆粒細(xì)胞凋亡加速卵泡閉鎖[4]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),女貞子及熟地黃具有抗氧化作用,可減緩顆粒細(xì)胞凋亡[10-12]。報(bào)道顯示,補(bǔ)益肝腎可通過調(diào)整月經(jīng)周期、改善性激素水平、增加AFC數(shù)目來提高卵巢功能[13-14],并能提高肝腎虧虛型不孕患者的妊娠率[15]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)疏肝滋腎方治療后,治療組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。證明疏肝滋腎方能有效改善肝郁腎虛型DOR患者臨床癥狀。

AFC減少,血E2降低,FSH升高,AMH降低為判斷DOR下降的有效指標(biāo)[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn),疏肝滋腎方治療后的DOR患者,血清E2及AMH高于對(duì)照組(P<0.05),血清FSH水平低于對(duì)照組(P<0.05),AFC多于對(duì)照組(P<0.05)。雖在治療結(jié)束后4、7、10個(gè)月內(nèi)2組DOR患者的累計(jì)生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但從表4數(shù)據(jù)可以看出,治療組的數(shù)值高于對(duì)照組,可能隨著樣本量的增加,這種趨勢(shì)會(huì)更明顯,有待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,疏肝滋腎方可改善肝郁腎虛型DOR患者卵巢儲(chǔ)備功能,但本研究樣本量少,在妊娠率方面仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。