賈鳳銘 王真真 于功奇 陳聲利 吳 梅 劉 紅

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院) ,山東省皮膚病性病防治研究所,濟(jì)南,250022

1 臨床資料

先證者,男,30歲。周身皮疹伴癢12年,以皺褶部位為重。先證者自青春期開始出現(xiàn)紅色扁平丘疹,且不斷有新發(fā)丘疹出現(xiàn),遺留明顯的色素沉著和色素減退斑。皮損最先出現(xiàn)在腋窩、肘窩褶皺處,隨后出現(xiàn)軀干、臍周、下肢(圖1a～1c)。皮損有輕度瘙癢,遇熱出汗后瘙癢加重。先證者親屬共4人有不同程度的類似癥狀,家系中每代均有類似患者(圖2)。家系成員臨床表現(xiàn)見圖3。皮膚科查體:雙側(cè)腋下、臍周見散在紅色炎性丘疹、淡褐色色素沉著斑;前胸部廣泛分布的色素沉著斑;腹部見泛發(fā)色素減退斑。四肢散在紅色丘疹及色素沉著斑。自述曾接受抗過敏治療,無明顯好轉(zhuǎn)。先證者既往體健,血常規(guī)未見異常。取材前胸炎性丘疹,組織病理學(xué)結(jié)果示:表皮棘細(xì)胞層部分萎縮變薄,表皮突延長(zhǎng),見角囊腫結(jié)構(gòu),真皮淺層血管周圍見少許單一核細(xì)胞(圖1d)?；诿黠@的遺傳傾向,采集先證者及其家族成員外周血樣本(編號(hào)為A1-A5,B1-B3),提取DNA,將先證者及其父母共三人DNA樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序(whole-exome sequencing,WES),其中編號(hào)為A1樣本作為正常人對(duì)照同送WES。WES結(jié)果顯示在編號(hào)A4和B3的DNA樣本KRT5基因外顯子1上存在一無義雜合突變,可以導(dǎo)致過早出現(xiàn)終止密碼子(c.14C>A; p. Ser5*)。在A1和A5中未發(fā)現(xiàn)該突變。其余家系成員DNA樣本使用Sanger測(cè)序驗(yàn)證,證實(shí)在其余三例患者A2、B1、B2 DNA樣本中也存在相同突變(圖4)。通過搜索人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD),KRT5基因的c.14C>A;p. Ser5*突變被確定為Dowling-Degos病 (Dowling-Degos disease,DDD) 的致病突變。根據(jù)臨床特征和遺傳分析,先證者及其家族受累者被診斷為DDD。囑患者皮損避光,未行特殊治療,隨訪中患者皮損未見明顯變化。

圖1 先證者臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果 1a～1c:前胸、雙側(cè)腋下散在炎性丘疹、色沉;腹部見色素減退斑;1d:表皮棘細(xì)胞層部分萎縮變薄,表皮突延長(zhǎng),見角囊腫結(jié)構(gòu),真皮淺層血管周圍見少許單一核細(xì)胞(HE,×40) 圖2 先證者家系圖 黑色圖形表示發(fā)病者,編號(hào)B3患者為此家系先證者

3a、3b:腋下、前胸、上肢均見深色色素沉著斑,無明顯瘙癢;3c、3d:頸前、腹部散在淡褐色色沉,無明顯瘙癢;3e、3f:腋下、乳房下緣見炎性丘疹,軀干、四肢均見泛發(fā)色素減退斑,自感明顯瘙癢;3g、3h:腋下、軀干見少量炎性丘疹和色素減退斑

圖4 家系成員KRT5基因Sanger測(cè)序結(jié)果

2 討論

Dowling-Degos病(Dowling-Degos disease,DDD),又稱為褶皺部位網(wǎng)狀色素異常、屈側(cè)網(wǎng)狀色素異常,是一種罕見的常染色體顯性遺傳的色素異常性疾病,于1954年被首次描述［1］。該病常于青春期前后開始出現(xiàn)皮損表現(xiàn),男女均可發(fā)病,臨床表現(xiàn)主要為褶皺部位的對(duì)稱性網(wǎng)狀色素沉著、頸部背部黑頭粉刺和口周凹陷性瘢痕,皮損多始于腋窩、腹股溝區(qū)等浸漬間擦部位,后逐漸發(fā)展,累及面頸部、乳房下、軀干、四肢,有時(shí)還會(huì)累及外陰等部位,可見伴發(fā)化膿性汗腺炎。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DDD的致病基因包括KRT5、POFUT1、POGLUT1和PSENEN［2-4］。DDD的鑒別診斷包括短暫性棘層松解性皮膚病、Darier病、伴色素沉著過度的大皰性表皮松解癥,以及組織病理學(xué)表現(xiàn)以棘層松解為特征的DDD的一種罕見變體Galli-Galli［5］。DDD在臨床上可分為經(jīng)典型和泛發(fā)型。經(jīng)典型DDD表現(xiàn)為屈曲部網(wǎng)狀色素沉著過度,而泛發(fā)型DDD表現(xiàn)為軀干和四肢廣泛色素沉著過度,伴有或不伴有色素減退斑。該家系中患者的臨床特征在表1中總結(jié)。通過觀察此家系臨床表現(xiàn)我們發(fā)現(xiàn):(1)所有患者均自青春期末期開始發(fā)病,初起癥狀較輕,僅在腋下、乳房下緣(女性)等皺褶間擦部位見少量炎性丘疹。在成年后隨時(shí)間推移皮損面積擴(kuò)大,在屈側(cè)軀干、四肢出現(xiàn)色素減退和色素沉著斑。并且在老年患者(見圖2中A2、A3患者)中僅見局限在褶皺部位的色素沉著性丘疹及斑片,提示DDD癥狀及臨床分型可能與患者的年齡存在相關(guān)性。(2)既往文獻(xiàn)報(bào)道DDD皮損多無自覺癥狀,可伴發(fā)毛囊性丘疹。而本家系中患者炎性丘疹未見明顯毛囊性,分布位置多在大小汗腺密集處如腋下、臍周、乳房,且伴有較明顯瘙癢感,丘疹嚴(yán)重程度與年齡和汗腺功能存在相關(guān)性:汗腺分泌功能旺盛患者丘疹和瘙癢程度較嚴(yán)重(見圖2中B1、B2、B3患者),而A2、A3患者自述瘙癢不明顯。提示該家系青年患者的瘙癢性丘疹可能與大小汗腺分泌功能旺盛有關(guān)。

表1 該家系臨床信息匯總

對(duì)于DDD的治療,目前還沒有較為有效的手段。盡管觀察到日照及出汗可以誘發(fā)本病加重,但是有個(gè)案中,局部或者系統(tǒng)性使用維A酸類藥物治療DDD患者,均未見明顯好轉(zhuǎn)［6］。局部使用糖皮質(zhì)激素和氫醌效果也不佳［7］。強(qiáng)脈沖光和剝脫性鉺激光可以用于局部色素沉著的清除,有一定療效［8］。作為一種毀容性遺傳病,DDD并不影響健康及預(yù)期壽命,在臨床診療中應(yīng)關(guān)注緩解患者的焦慮擔(dān)憂情緒,必要時(shí)可以進(jìn)行產(chǎn)前咨詢以避免相關(guān)突變位點(diǎn)的遺傳。