賀笑茜，郅玲玲，馬麗麗，宋風(fēng)麗

(首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院,北京 102600)

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤,發(fā)病隱匿,超過(guò)70%的患者確診時(shí)已為中晚期,預(yù)后較差[1]。上皮性卵巢癌為一種常見的卵巢癌類型,約占卵巢癌的85%,臨床上常采用腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合化療治療晚期上皮性卵巢癌,雖可得到較高的臨床緩解率,但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[2]。相關(guān)研究表明,術(shù)后復(fù)發(fā)是影響上皮性卵巢癌預(yù)后的重要因素,若腫瘤復(fù)發(fā),將會(huì)明顯增加治療難度,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。因此,明確影響上皮性卵巢癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素是目前臨床亟需解決的問題。臨床研究指出,人體血漿蛋白中約存在50%～65%的白蛋白,該蛋白具有清除氧自由基、抗炎、解毒、抗氧化等多種生物學(xué)功能,且其可用于評(píng)估上皮性卵巢癌預(yù)后[4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)為全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,有研究指出,其與軟組織瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[5-6]。但其用于評(píng)估上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究報(bào)道尚少,且其聯(lián)合白蛋白檢測(cè)是否可提高上皮性卵巢癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)尚不清楚,因此,本研究回顧性分析我院收治的72例上皮性卵巢癌患者術(shù)后的臨床資料,分析術(shù)前血清白蛋白及NLR水平對(duì)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的評(píng)估價(jià)值,以期為改善上皮性卵巢癌患者預(yù)后結(jié)局提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至2021年5月我院收治的72例上皮性卵巢癌術(shù)后患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合上皮性卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)均接受標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療;(3)國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期Ⅲ～Ⅳ期;(4)臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近2周內(nèi)使用抗菌藥物者;(2)存在急慢性感染者;(3)合并其他類型惡性腫瘤者;(4)合并血液系統(tǒng)疾病者;(5)存在自身免疫性疾病者。

按照術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況將納入患者分為復(fù)發(fā)組(25例)和非復(fù)發(fā)組(47例)。

本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

二、研究方法

1.治療方法:患者均行腫瘤減滅術(shù)。術(shù)前進(jìn)行全面地檢查和評(píng)估(包括心、肺、肝、腎功能等),確定手術(shù)方案和風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)患者具體情況和手術(shù)部位選擇合適的麻醉方法和切口位置。在手術(shù)過(guò)程中,通過(guò)探查卵巢和子宮附件,將其周圍的病變組織和淋巴結(jié)等切除。并根據(jù)病理學(xué)類型和分期選擇合適的清除范圍和深度,確保徹底切除腫瘤。手術(shù)結(jié)束后,及時(shí)處理手術(shù)區(qū)域,防止感染和出血等并發(fā)癥的發(fā)生;常規(guī)給予適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)和液體支持,控制疼痛等癥狀。術(shù)后開始TP(順鉑+紫杉醇)或TC(卡鉑+紫杉醇)方案化療,21 d為1個(gè)化療周期,所有患者均化療3個(gè)周期。

2.血清白蛋白、NLR水平檢測(cè):術(shù)前抽取所有患者靜脈血4～6 ml,3 000 r/min離心分離血清10 min,通過(guò)全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算NLR;采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清白蛋白水平,相關(guān)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

3.預(yù)后評(píng)估:術(shù)后隨訪1年,通過(guò)門診復(fù)診進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月隨訪1次,CT、B超等影像學(xué)檢查結(jié)果顯示復(fù)發(fā)病灶(通常呈現(xiàn)為圓形或橢圓形的低密度或無(wú)回聲區(qū),邊緣不規(guī)則,與周圍正常組織界限模糊)記為復(fù)發(fā)[8]。

4.臨床資料收集:收集可能影響上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素,包括年齡、病理類型、FIGO分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、有無(wú)腹腔積液、分娩次數(shù)、化療方案、組織學(xué)分化程度、吸煙史、飲酒史、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[糖類抗原125(CA125)、附睪蛋白4(HE4)、白蛋白及NLR]。

比較復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及其他臨床資料,分析上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素,以及術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及二者聯(lián)合對(duì)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者術(shù)前血清白蛋白、NLR水平比較

復(fù)發(fā)組術(shù)前血清白蛋白水平顯著低于非復(fù)發(fā)組(P<0.05),術(shù)前NLR水平則顯著高于非復(fù)發(fā)組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者術(shù)前血清白蛋白、NLR水平比較(-±s)

二、兩組患者臨床資料比較

納入研究的72例患者年齡31～75歲,平均(53.87±9.16)歲。比較兩組患者的年齡分布、不同病理類型及FIGO分期占比、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹腔積液、既往分娩次數(shù)、不同化療方案占比、有無(wú)吸煙史及飲酒史等臨床資料,結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組患者FIGO Ⅳ期占比、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、低分化癌占比、術(shù)前CA125≥200 U/ml及HE4≥200 pmol/L比例顯著高于非復(fù)發(fā)組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床資料比較[n(%)］

三、上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

以上皮性卵巢癌術(shù)后1年是否復(fù)發(fā)為因變量(非復(fù)發(fā)=0,復(fù)發(fā)=1),以FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后殘留腫瘤大小、組織學(xué)分化程度、術(shù)前CA125、HE4、血清白蛋白、NLR水平為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(賦值情況:FIGO分期:Ⅲ期=0,Ⅳ期=1;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=1,淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移=0;組織學(xué)分化程度:低分化=1,中高分化=0;術(shù)前CA125≥200 U/ml=1,術(shù)前CA125<200 U/ml=0;術(shù)前HE4≥200 pmol/L=1,術(shù)前HE4<200 pmol/L=0;術(shù)前血清白蛋白、NLR水平為連續(xù)變量),結(jié)果顯示,FIGO Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清白蛋白降低、術(shù)前NLR升高為上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05)(表3)。

表3 多因素Logistic回歸分析上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

四、術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及二者聯(lián)合對(duì)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示,術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC(95%CI)分別為0.819(0.721,0.893)、0.824(0.727,0.899)、0.868(0.778,0.932)(P<0.05)(表4,圖1)。

表4 術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及二者聯(lián)合對(duì)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線

討 論

上皮性卵巢癌是危害女性生命安全的重大疾病,其致死率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤居于高位。有研究指出,卵巢癌患者5年生存率不超過(guò)30%[9]。目前,手術(shù)聯(lián)合化療是治療上皮性卵巢癌的重要手段,但臨床上仍難以控制術(shù)后高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此,了解上皮性卵巢癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素,尋求安全有效的特異性指標(biāo)用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后,對(duì)于臨床上治療方案的擬定及改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。白蛋白水平可以反映腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和身體代謝狀況,白蛋白下降與腫瘤惡性程度、疾病進(jìn)展及耐藥程度等存在一定的關(guān)聯(lián)[4];NLR可以為腫瘤患者的預(yù)后、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)測(cè)治療效果提供參考,低NLR被認(rèn)為與免疫狀態(tài)良好、預(yù)后較好的腫瘤患者相關(guān),高NLR則與免疫抑制、預(yù)后不良、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移等有關(guān)[5-6]。因此,本研究對(duì)血清白蛋白、NLR水平用于預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌預(yù)后的價(jià)值進(jìn)行探討。

本研究中,復(fù)發(fā)組術(shù)前血清白蛋白水平顯著低于非復(fù)發(fā)組,術(shù)前NLR水平顯著高于非復(fù)發(fā)組(P均<0.05)。術(shù)前血清白蛋白水平降低可能表明腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良或代謝狀況受到某種影響,這可能是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)信號(hào)。低白蛋白血癥在腫瘤治療中可能會(huì)影響免疫系統(tǒng)的功能,缺乏足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物及化療副作用的耐受性下降,從而增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。此外,低白蛋白血癥還可能與機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。腫瘤本身可能引起炎癥反應(yīng),炎癥反應(yīng)又可能加速腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲,而低白蛋白血癥可能會(huì)進(jìn)一步加劇這些炎癥反應(yīng),進(jìn)一步增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[11]。Prodromidou等[12]也在研究中證實(shí)慢性炎癥刺激與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,NLR能夠綜合性反映腫瘤患者體內(nèi)的免疫與炎癥狀態(tài);當(dāng)NLR水平增加時(shí),提示中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞降低,打破了患者體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)平衡,容易造成炎癥反應(yīng)向腫瘤惡化的方向發(fā)展,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。本研究中,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,FIGO分期Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清白蛋白降低、術(shù)前NLR升高是上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05)。既往研究表明,NLR可作為上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),但其具體的作用機(jī)制尚無(wú)明確定論,可能原因?yàn)樯掀ば月殉舶┗颊逳LR水平增加,外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,免疫功能降低,進(jìn)而造成淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)能力降低[13]。另有研究表明,腫瘤細(xì)胞所分泌的生長(zhǎng)因子刺激中性粒細(xì)胞增生,導(dǎo)致血管內(nèi)生長(zhǎng)因子高度表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管生成,為腫瘤的轉(zhuǎn)移與生長(zhǎng)提供了重要環(huán)境[14]。上皮性卵巢癌患者通常伴有營(yíng)養(yǎng)不良,且存在全身炎癥反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng),體內(nèi)的白蛋白會(huì)被大量消耗,同時(shí)癌癥進(jìn)展過(guò)程中微血管滲透性下降,會(huì)進(jìn)一步降低白蛋白水平,因此術(shù)前血清白蛋白水平越低,患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高[15]。本研究中,術(shù)前血清白蛋白、NLR水平及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC值(95%CI)分別為0.819(0.721,0.893)、0.824(0.727,0.899)、0.868(0.778,0.932)(P<0.05),提示術(shù)前血清白蛋白、NLR水平在預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)中具有重要價(jià)值,且二者聯(lián)合具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。白蛋白、NLR檢測(cè)具有實(shí)惠、經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì),術(shù)前檢測(cè)血清白蛋白、NLR水平有助于預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌術(shù)后預(yù)后情況,有助于指導(dǎo)臨床選擇更佳的治療方案。

綜上所述,術(shù)前血清白蛋白、NLR水平可用于評(píng)估上皮性卵巢癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且二者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。但介于本研究選取例數(shù)及隨訪時(shí)間有限,且為單中心研究,研究結(jié)論可能存在一定的偏倚,后續(xù)可增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間并開展多中心研究加以探討。