鄭 戈 畢 兵 朱 晶 郭久暢

（自貢市第一人民醫(yī)院健康管理中心，四川 自貢，643000）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）起病隱匿，患者從輕度記憶力受損，逐漸發(fā)展為認(rèn)知障礙，進(jìn)而出現(xiàn)日常行為能力異常以及嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能[1-2]。而隨著社會(huì)人口老齡化的逐步加劇，AD的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)，在2000—2015年，AD所引起的死亡人數(shù)比例增加了123%，與人口中老齡人口增加的比例相一致[3]。我國(guó)AD患病人數(shù)己超過(guò)1 000萬(wàn)，占全球所有患病人數(shù)的1/4，而且，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，兼之人口基數(shù)大，預(yù)計(jì)2050年AD患病人數(shù)將是2015年的2.35倍[4-5]。AD不能治愈、無(wú)法逆轉(zhuǎn)，與正常老年人相比，患者生活自理能力差，同時(shí)常伴有精神行為異常，是繼心血管疾病、腦血管疾病、腫瘤之后的第四位死因，也是花費(fèi)最多的疾病之一，嚴(yán)重威脅老年人的健康與生命，給照護(hù)者、家人和社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)[6-7]。

我國(guó)對(duì)于AD的認(rèn)知還處于“一高三低”狀態(tài)，即患病率高、就診率低、早期診斷準(zhǔn)確率低，目前，AD的診斷主要依靠病史、神經(jīng)心理學(xué)檢查及影像學(xué)檢查、排除其他癡呆等，早期診斷率低。但隨著阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(Alzheimer-associated neuronal thread protein, AD7c-NTP) 被發(fā)現(xiàn)，其在AD早期、便捷診斷上提供新思路。本研究對(duì)自貢地區(qū)健康體檢中老年人群AD患病進(jìn)行調(diào)查，并分析AD7CNTP與認(rèn)知功能與其他指標(biāo)的相關(guān)性，為后續(xù)干預(yù)提供借鑒意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月—2022年6月在自貢市第一人民醫(yī)院健康管理科進(jìn)行健康體檢1 460名自貢地區(qū)常住居民為研究對(duì)象。所有研究對(duì)象自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)自貢市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入、排除及退出中止標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①蛋白尿者；②已確診為AD者；③已確診其他類(lèi)型癡呆者；④精神病患者或嚴(yán)重聽(tīng)力視力障礙無(wú)法配合研究者；⑤患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，焦慮抑郁患者。

退出中止標(biāo)準(zhǔn)：①研究過(guò)程中，受試者撤回知情同意書(shū)，自愿退出本研究者；②受試者調(diào)查失真，研究者已盡量采取可能的措施完善量表信息，仍無(wú)法獲得真實(shí)結(jié)果。

1.3 方法

1 460名受試者除進(jìn)行常規(guī)體檢，包括常規(guī)查體、血常規(guī)、二便常規(guī)、生化指標(biāo)（血膽固醇、血低密度脂蛋白、血同型半胱氨酸、血尿酸、血糖）等等，同時(shí)進(jìn)行AD7c-NTP檢測(cè)。根據(jù)AD7c-NTP結(jié)果，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十七次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要等相關(guān)論文中不同年齡段正常人群尿AD7C-NTP水平，具體而言，即30～39歲大于0.6124 ng/mL，40～49歲大于0.6356 ng/mL，50～59歲大于0.7752 ng/mL，60歲以上大于0.8518 ng/mL[8]。最后篩選出尿AD7C-NTP異常升高的受試者，對(duì)高AD7c-NTP人群進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）以及MRI等檢查，參照《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類(lèi)）》中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行AD篩查。

1.4 觀察指標(biāo)

①AD7C-NTP檢測(cè)：搜集受試者隨機(jī)中段尿液，需澄清無(wú)污染，放入無(wú)菌帶蓋尿杯中，對(duì)受試者信息標(biāo)記號(hào)后送檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室。以酶標(biāo)儀為檢測(cè)平臺(tái)，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定尿樣標(biāo)本中AD7c-NTP水平，按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行試驗(yàn)操作。

②簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）：本量表是癡呆篩查的首選量表，簡(jiǎn)單易行，國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，其包括以下7個(gè)維度（時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間），共30項(xiàng)題目，量表總分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高代表認(rèn)知功能越好[9]。

③血液生化指標(biāo)檢測(cè)：使用抽取受試者清晨空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心，分離血清。用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血液中尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、尿酸（UA）、空腹血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用（）表示，兩組間比較選用配對(duì)t檢驗(yàn)；多組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；AD7c-NTP水平與各指標(biāo)的相關(guān)性，使用Spearman相關(guān)分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

1 460名體檢者年齡在40～82歲，其中男性762名，女性698名。體檢者尿液AD7c-NTP高水平210例，占比14.38%。將210例AD7c-NTP升高與1250例AD7c-NTP正?；颊哌M(jìn)行其他生化指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者間Cr、TBIL、GLU、TC、LDL差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 AD7c-NTP升高與AD7c-NTP正常人群生化指標(biāo)結(jié)果比較 （）

表1 AD7c-NTP升高與AD7c-NTP正常人群生化指標(biāo)結(jié)果比較 （）

注：BUN，尿素氮；Cr，肌酐；TBIL，總膽紅素；DBIL，直接膽紅素；ALP，堿性磷酸酶；UA，尿酸；GLU，空腹血糖；TC，總膽固醇；TG，甘油三酯；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白。

項(xiàng)目AD7c-NTP正常人群（n=1 250）AD7c-NTP升高人群（n=210）tP BUN（mmol/L） 4.65±0.49 4.70±0.381.603 0.059 Cr（μmol/L）70.12±3.38 74.35±4.632.057 0.036 TBIL（μmol/L）17.04±1.53 15.34±1.145.052＜0.001 DBIL（μmol/L） 1.78±0.39 1.74±0.400.914 0.223 ALP（U/L）67.37±5.15 68.93±4.141.357 0.082 UA（μmol/L）341.36±11.35348.34±9.291.521 0.075 GLU（mmol/L） 5.14±0.38 5.54±0.466.118＜0.001 TC（mmol/L） 5.04±0.31 5.57±0.305.951＜0.001 TG（mmol/L） 1.28±0.11 1.29±0.090.841 0.295 HDL（mmol/L） 1.37±0.25 1.38±0.220.652 0.450 LDL（mmol/L） 2.72±0.33 2.89±0.305.258＜0.001

2.2 AD確診情況及不同程度AD的AD7C-NTP水平差異

參照AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在210例高AD7C-NTP水平人群中AD確診為152例，占比72.38%。將AD確診患者根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)進(jìn)行病情程度劃分，結(jié)果有輕度132例、中度15例、重度5例，對(duì)比發(fā)現(xiàn)不同認(rèn)知功能障礙的AD患者其AD7C-NTP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同程度AD的AD7C-NTP水平差異比較 （）

表2 不同程度AD的AD7C-NTP水平差異比較 （）

AD：阿爾茲海默病。

中度AD 151.89±0.51重度AD 52.28±0.33類(lèi)別例數(shù)AD7c-NTP水平（ng/mL）FP輕度AD1321.62±0.37 6.201＜0.001

2.3 各生化指標(biāo)與尿液AD7c-NTP的相關(guān)性

將受試者一般資料及血液生化指標(biāo)分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及MMSE得分納入相關(guān)分析，結(jié)果顯示，AD7c-NTP水平與Cr、GLU、TC、LDL存在正相關(guān)性（P＜0.05），與MMSE呈負(fù)相關(guān)，與TBIL不存在相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 AD7c-NTP水平與MMSE以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析

3 討論

2020年9月11日，國(guó)家衛(wèi)健委下發(fā)《探索老年癡呆防治特色服務(wù)工作方案》，將老年癡呆篩查納入國(guó)家基本公衛(wèi)工作，并要求到2022年，試點(diǎn)地區(qū)65歲以上老年人的癡呆篩查率和癡呆防治知識(shí)的知曉率均在80%以上。而根據(jù)自貢市老齡工作委員發(fā)布的《自貢市老齡事業(yè)發(fā)展“十三五”規(guī)劃》數(shù)據(jù)，自貢市2020年60周歲人口將超過(guò)75萬(wàn)，比重將超過(guò)23%，失能、半失能老人大幅增加，社會(huì)保障、醫(yī)療衛(wèi)生和養(yǎng)老服務(wù)等方面的任務(wù)更加繁重，全市老齡事業(yè)發(fā)展的任務(wù)十分艱巨。

AD7C-NTP檢測(cè)試劑盒為CFDA唯一批準(zhǔn)用于老年癡呆早期檢測(cè)的工具，是我國(guó)在AD早期診斷領(lǐng)域擁有的第一個(gè)全球?qū)＠a(chǎn)品，獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，檢測(cè)靈敏度和特異度均達(dá)90%以上，對(duì)疑似患者尿液中AD7c-NTP的含量檢測(cè)，對(duì)AD的早期診斷評(píng)估具有顯著價(jià)值[10-12]。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，尚未有AD7c-NTP在川南自貢地區(qū)的大樣本篩查，而本研究彌補(bǔ)了上述空白。從本研究數(shù)據(jù)來(lái)看，在210例高AD7C-NTP水平人群中AD確診為152例，占比72.38%；同時(shí)相關(guān)性分析顯示，AD7c-NTP水平與MMSE呈負(fù)相關(guān)，即AD7c-NTP升高，其認(rèn)知功能下降，此結(jié)果與前人多項(xiàng)研究相似[13-15]?？梢?jiàn)，AD7C-NTP檢測(cè)確實(shí)可能作為AD早期診斷的方法之一。相較于MRI影像學(xué)檢查的昂貴、耗時(shí)久，MMSE量表評(píng)估的受檢查者主觀因素與被檢查者學(xué)歷差異的影響，AD7C-NTP檢測(cè)采用的調(diào)查標(biāo)本為24小時(shí)隨機(jī)中段尿液，相比臨床上常用的其他檢測(cè)方式，此次檢測(cè)手段新穎獨(dú)特，且準(zhǔn)確、便捷、無(wú)創(chuàng)無(wú)痛，受試者依從性高。而且本研究將AD確診患者根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)進(jìn)行病情程度劃分，結(jié)果有輕度132例、中度15例、重度5例，對(duì)比發(fā)現(xiàn)不同認(rèn)知功能障礙的AD患者其AD7C-NTP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，AD7C-NTP檢測(cè)不僅是AD的早期診斷的方法之一，還是病情嚴(yán)重程度的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

而迄今為止，全國(guó)未見(jiàn)統(tǒng)一的AD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，雖然諸多學(xué)者對(duì)AD的流行病學(xué)及常見(jiàn)危險(xiǎn)因素、保護(hù)因素進(jìn)行了有益的研究和探討，但是阿爾茨海默發(fā)病情況在不同地區(qū)差異較大；川南地區(qū)尚無(wú)有關(guān)AD患病風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)危險(xiǎn)因素的統(tǒng)計(jì)調(diào)查，此次在自貢地區(qū)健康體檢的中老年人中進(jìn)行大規(guī)模的阿爾茨海默癥患病風(fēng)險(xiǎn)和高危因素現(xiàn)狀調(diào)查，尚屬首次。而總體來(lái)說(shuō)，AD的危險(xiǎn)因素眾多，年齡、性別、遺傳因素、家族史是AD的不可干預(yù)危險(xiǎn)因素，而心腦血管疾病、血壓、血脂、2型糖尿病、體質(zhì)量、吸煙與飲酒、過(guò)多飽和脂肪酸飲食、文化程度、腦外傷等危險(xiǎn)因素是可干預(yù)的[16-18]。因此，如果能更好地明確AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素，并進(jìn)行盡早干預(yù)，可能減少AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防AD的關(guān)鍵是對(duì)AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期識(shí)別。而從本研究數(shù)據(jù)來(lái)看，AD7c-NTP水平與Cr、GLU、TC、LDL存在正相關(guān)性?？梢?jiàn)高血糖、高血脂等危險(xiǎn)因素確能降低認(rèn)知功能水平，其機(jī)制考慮與高血糖血脂的神經(jīng)毒性導(dǎo)致腦代謝受損相關(guān)[19-20]。

綜上所述，本研究響應(yīng)國(guó)家衛(wèi)健委下發(fā)《探索老年癡呆防治特色服務(wù)工作方案》的號(hào)召，積極探索AD防治特色服務(wù)工作，通過(guò)自貢地區(qū)健康體檢中老年人群AD7c-NTP水平篩查，明確AD7c-NTP水平與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，可以作為早期篩查AD的輔助方法之一；同時(shí)AD7c-NTP水平與Cr、GLU、TC、LDL存在相關(guān)性，高Cr、GLU、TC、LDL是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，為自貢地區(qū)AD防治以及建立AD預(yù)警體系、分級(jí)防治體系服務(wù)提供借鑒意義。