江 舉，郭宏恩，何麗霞，蘇瀟雨，周 帆,江思熠

（福州市皮膚病防治院，福建 福州，350001）

雄激素性脫發(fā)（Androgenetic alopecia,AGA）是一種多發(fā)于青春期或青春后期的脫發(fā)疾病，呈進行性毛囊微小化，是臨床上最常見的脫發(fā)形式。男性AGA常表現(xiàn)為發(fā)際線后移，額顳部毛發(fā)稀疏，呈M型向上擴展，最后可能形成前額-頂額完全脫發(fā)區(qū)；彌漫性頭發(fā)稀疏和頭頂周圍毛發(fā)脫落被認為是女性AGA的脫發(fā)模式，但這種模式也在男性患者中觀察到，在亞洲人中比西方人群中更常見[1]。在我國，男性患病率約為21.3%，女性患病率約為6.0%，并隨著年齡的增長而增加[2]。AGA的發(fā)病機制尚未完全明確，通常伴隨正常毛發(fā)生長周期的變化（即生長期縮短，退行期和休止期延長），其與多種因素共同作用有關(guān)，包括激素失衡、衰老、自身免疫疾病、藥物、營養(yǎng)缺乏、遺傳、精神心理及生活方式等[3]。

A G A 的治療方式眾多，主要可分為手術(shù)治療、非手術(shù)治療以及聯(lián)合治療。自體濃縮生長因子(Concentrate growth factor,CGF) 富含多種高濃度生長因子、纖維蛋白及CD34陽性細胞群等生物活性成分，是最新一代血小板濃縮物，具有維持細胞存活、增殖和分化，改善毛囊局部血供及其周圍微環(huán)境，加速毛囊由休止期向生長期轉(zhuǎn)化，并延長生長期的作用[4]。皮膚滾針是一種帶軸的微針陣列裝置，在人皮膚表面暫時出現(xiàn)人為的微針針孔，建立大量的微細通道，暫時打破皮膚角質(zhì)層的屏障作用，使治療藥物更好的透皮吸收[5]。目前滾針被應(yīng)用于治療多種疾病，特別是在皮膚科及醫(yī)療美容領(lǐng)域收到良效。應(yīng)用滾針導(dǎo)入CGF再聯(lián)合米諾地爾酊治療AGA，通過滾針在脫發(fā)區(qū)頭皮刺入一定深度，建立大量微細通道，使CGF更好的穿透角質(zhì)層屏障，提高了藥物透皮吸收率，充分發(fā)揮了CGF的生發(fā)作用。本研究旨在探討應(yīng)用滾針導(dǎo)入CGF再聯(lián)合米諾地爾酊治療AGA的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年8月～2023年2月來自我院皮膚科脫發(fā)門診首診的90例男性AGA患者，年齡18～45歲，隨機分為3組，每組30人。A組為自體濃縮生長因子聯(lián)合外用5%米諾地爾酊組；B組為單獨自體濃縮生長因子組；C組為單獨外用5%米諾地爾酊組。三組患者均常規(guī)予以口服非那雄胺片1mg/日。

1.2 入選標準和排除標準

入選標準：①根據(jù)中國人雄激素性脫發(fā)診療指南，按BASP分型法，納入輕、中度男性AGA患者；②半年內(nèi)未接受過生發(fā)治療。

排除標準：①頭皮炎癥、感染、創(chuàng)面或合并其他皮膚疾病者；②毛發(fā)鏡下提示毛囊已萎縮者；③過敏者或過敏性體質(zhì)者；③疤痕體質(zhì)者；④近3個月內(nèi)系統(tǒng)使用類固醇皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；⑤伴有嚴重心、肺、肝、腎功能損害者；⑥凝血功能障礙者。

本研究經(jīng)福州市皮膚病防治院倫理委員會審核批準，治療前簽署相關(guān)知情同意書。

1.3 藥物與設(shè)備

非那雄胺片（仙琚，1mg/日，浙江仙琚制藥股份有限公司）；5%米諾地爾酊（美商，廈門美商醫(yī)藥有限公司）；無抗凝溶液的無菌Vacuette管；Medifuge變速離心機（意大利Silfradent公司）；皮膚滾針（蘇州秀諾光電科技有限公司）；毛發(fā)鏡（德國FotoFinder公司）。

1.4 操作方法

A組 自體濃縮生長因子聯(lián)合外用5%米諾地爾酊組：CGF每月1次：采集自體靜脈血27～36ml于無抗凝溶液的無菌Vacuette管中，經(jīng)Medifuge變速離心機（意大利Silfradent公司）離心約13min(加速30s至2700r/min，維持2min；降速至2400r/min，維持4min；再加速至2700r/min，維持4min；最后加速至3300r/min，維持3min；減速36s停止)，離心結(jié)束后可見試管內(nèi)液體按不同比重分為三層，祛除上層血清和下層紅細胞、血小板，獲取中間層即 CGF纖維蛋白，每9ml靜脈血保留中間層2.5mlCGF。頭皮清潔消毒，給予外用利多卡因乳膏表面麻醉，用2.5ml注射器抽取CGF，手持一次性無菌滾針針柄在脫發(fā)區(qū)緩慢滾動，邊滾動邊將CGF涂抹于相應(yīng)頭皮部位進行導(dǎo)入治療，用力均勻平穩(wěn)，來回重復(fù)數(shù)次，以患者能耐受，治療區(qū)皮膚輕微發(fā)紅為度。操作時間約15～20分鐘。若脫發(fā)區(qū)因滾針滾刺后出現(xiàn)滲血，則用消毒棉簽拭去，保持皮損區(qū)清潔。待頭皮藥液吸收干燥后方可離開，期間注意觀察患者是否出現(xiàn)紅斑、皮疹、瘙癢、疼痛等不良反應(yīng)，并詳細記錄，必要時給予對應(yīng)處理。治療后24小時內(nèi)頭皮不沾水，以免發(fā)生感染。應(yīng)用CGF治療當天，受試者無須再自行外用藥物。除CGF治療當天以外，受試者針對脫發(fā)部位，給予5%米諾地爾酊早晚各一次，每次大約1ml，用手指按摩3～5分鐘，直至吸收。

B組 單獨自體濃縮生長因子組：每月1次，方法同前。

C組 單獨外用5%米諾地爾酊組：用法同前。

A、B、C三組連續(xù)治療24周后觀察臨床療效。

1.5 療效評價

1.5.1 毛發(fā)平均密度、毛發(fā)平均直徑統(tǒng)計

使用毛發(fā)鏡采集每個放大70倍的患者頭頂固定2cm×2cm的頭發(fā)稀少區(qū)域，在偏振模式下采集數(shù)據(jù)并測量記錄參數(shù)，一般采集5個區(qū)域，獲取平均值，分析系統(tǒng)可自動得出毛發(fā)平均密度、毛發(fā)平均直徑。

1.5.2 客觀療效評分

由獨立的五名臨床經(jīng)驗豐富皮膚科醫(yī)生在盲態(tài)下對治療前和治療24周后患者頭部毛發(fā)拍攝照片進行客觀評分，根據(jù)治療前后照片對比，綜合評估患者頭發(fā)

1.5.3 患者滿意度評分

對治療前和治療24周后采用問卷調(diào)查，患者對毛發(fā)外觀改變、頭皮屑及頭皮油脂分泌等情況進行自我滿意度綜合評價。分為4級：+2，非常滿意，患者自覺頭皮油脂分泌、瘙癢、頭皮屑較治療前癥狀明顯減輕，脫發(fā)癥狀明顯改善；+1，基本滿意，頭皮油脂分泌、瘙癢、頭皮屑、脫發(fā)癥狀減輕；-1，不滿意，自覺上述癥狀無減輕；-2，不滿意且癥狀較前加重。

1.5.4 安全性評價記錄受試者不良反應(yīng)，如發(fā)熱、頭痛、惡心及胸悶；水腫、紅斑、毛囊炎、瘙癢、疼痛等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 29.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，進行方差分析，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，進行卡方檢驗，檢驗水準為α＝0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后毛發(fā)平均密度、毛發(fā)平均直徑統(tǒng)計

以觀察區(qū)毛發(fā)平均密度、毛發(fā)平均直徑進行比較，隨機分組，治療前毛發(fā)密度三組未見明顯差異（P＞0.05），治療后三組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）,在治療后比治療前都有改善，其中A組增長優(yōu)于C組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），B組增長優(yōu)于C組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），（見表1）。

表1 三組雄激素性脫發(fā)患者治療前后毛發(fā)鏡觀察區(qū)比較（±s）

表1 三組雄激素性脫發(fā)患者治療前后毛發(fā)鏡觀察區(qū)比較（±s）

注：A 組：自體濃縮生長因子聯(lián)合外用5%米諾地爾酊組；B 組：單獨自體濃縮生長因子組；C 組：單獨外用5%米諾地爾酊組；* p<0.01

2.2 治療后客觀療效評分

治療24周后，A、B、C三組毛發(fā)生長較治療前均有所增加，其有效率分別為90.00%、83.33%、73.33%，兩組間對比，A組大于C組，B組大于C組，兩組間對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），（見表2）。

表2 三組雄激素性脫發(fā)患者治療后客觀療效評分（例，%）

2.3 治療后患者滿意度評分

治療24周后，A組非常滿意、基本滿意分別為14例、12例，總滿意度86.67%；B組非常滿意、基本滿意分別為11例、13例，總滿意度80.00%；C組非常滿意、基本滿意分別為8例、12例，總滿意度66.67%，即治療后三組滿意度A組＞B組＞C組。兩組間對比，A組與C組（P＜0.05），B組與C組（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3 三組雄激素性脫發(fā)患者治療后患者滿意度評分（例，%）

2.4 安全性評價

三組治療期間觀察到的不良反應(yīng)均為輕微，除2例行CGF治療后發(fā)現(xiàn)耳后淋巴結(jié)腫大，3例治療時頭皮感覺疼痛明顯（操作結(jié)束后緩解）、短暫紅斑以外，其余患者均未出現(xiàn)副作用及并發(fā)癥，安全性良好。

3 討論

AGA的病因及發(fā)病機制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)其屬于多基因的隱性遺傳疾病，除遺傳因素外，雄激素占有決定性因素，炎癥介導(dǎo)、信號通路等均與本病發(fā)生有關(guān)[6]。特征為進行性毛囊微型化、毛發(fā)周期及毛囊微循環(huán)改變。研究普遍認為AGA脫發(fā)區(qū)的易感毛囊中真皮成分細胞內(nèi)含有特定的Ⅱ型5-α還原酶，可將該區(qū)域的睪酮轉(zhuǎn)化為高活性形式的二氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT），通過與細胞內(nèi)的雄激素受體結(jié)合，使毛囊出現(xiàn)微型化等導(dǎo)致脫發(fā)[2]。

許多治療AGA 的藥理學(xué)方法都是針對與這種疾病相關(guān)的潛在激素變化。目前非那雄胺和米諾地爾是美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準的用于治療脫發(fā)的權(quán)威藥物，其治療效果明顯與否因人而異，但停用藥物將導(dǎo)致脫發(fā)繼續(xù)發(fā)生[7,8]?；诠w優(yōu)勢理論的毛發(fā)移植術(shù)已經(jīng)開展數(shù)十年，其術(shù)中疼痛控制及術(shù)后效果需要術(shù)者擁有精湛的手術(shù)技能，但術(shù)后仍無法避免可能出現(xiàn)感染、腫脹、感覺遲鈍、疤痕、壞死等并發(fā)癥，同時毛發(fā)移植術(shù)也不能預(yù)防AGA的進展[9]。近年來研究表明，生長因子通過釋放生長因子和血小板內(nèi)α顆粒的活性細胞因子，可促進細胞存活、增殖和血管生成。由于其多因子能力和抗炎作用，生長因子可通過激活蛋白激酶B通路促進毛發(fā)生長和毛囊存活，其抗炎作用可對抗與脫發(fā)疾病相關(guān)的局部微炎癥，如雄激素性脫發(fā)（AGA）[10]。因此，生長因子這一種便捷有效的治療手段應(yīng)用于脫發(fā)迅速成為研究熱點。

富血小板血漿（PRP）作為一種創(chuàng)新療法被廣泛應(yīng)用于牙科、頜面及整形外科、骨科、皮膚病學(xué)和美容醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。目前用于脫發(fā)治療已變得越來越普遍。它是自體靜脈血經(jīng)離心提取，包括VEGF、EGF、IGF-1、FGFs等生長因子，它們共同促進細胞存活、增殖、分化、血管形成。將這些生長因子應(yīng)用于真皮乳頭（DP）細胞可導(dǎo)致毛囊中生長期的啟動和延長，繼而可作為治療AGA的重要手段[11]。

自體濃縮生長因子（Concentrate growth factors，CGF）是最新一代也是第三代生長因子替代產(chǎn)物。它具有強大的血管生成、重塑細胞外基質(zhì)、刺激毛囊生長以及促進組織生長和愈合的功能[12]。CGF在AGA中可能的作用機制有：CGF內(nèi)含多種生長因子，包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、類胰島素生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長因子（epidermal growth fcator，EGF）及肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），活性生長因子濃度更高。其中PDGF主要與毛囊發(fā)育、修復(fù)皮下血液微循環(huán)系統(tǒng)、促進膠原蛋白合成等有關(guān)；TGF-β涉及毛囊發(fā)育過程中的多種信號途徑，包括調(diào)節(jié)上皮和間質(zhì)成分，對細胞分化、細胞外基質(zhì)的形成以及血管生成、調(diào)控毛發(fā)生長周期，激發(fā)膠原的合成及激活其他細胞因子等都發(fā)揮重要的作用；VEGF通過與血管內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合促進內(nèi)皮細胞增殖，在頭皮真皮層誘導(dǎo)形成新的血管，從而改善毛囊營養(yǎng)供應(yīng)及代謝來刺激毛發(fā)再生；適宜濃度的EGF可以促進毛囊干細胞及毛乳頭細胞的增殖，促進細胞周期的轉(zhuǎn)變，還可以調(diào)節(jié)毛囊細胞中多種蛋白及調(diào)節(jié)基因的表達；IGF-1在調(diào)節(jié)毛發(fā)生長周期上也扮演一個重要的角色；FGF可以誘導(dǎo)休眠狀態(tài)的毛囊生長；HGF可作用于毛囊上皮細胞以促進毛囊的生長。在這些高活性的生長因子共同作用下，能有效地治療AGA[11,13]。另外CGF中含有豐富的CD34 陽性細胞群，這是其與PRP最重要的區(qū)別之一，CD34陽性細胞主要被認為是造血干細胞（HSC)和造血祖細胞的標志物，現(xiàn)在研究也被確定為包括血管內(nèi)皮祖細胞和胚胎成纖維細胞等其他非造血細胞類型的標志物，它可以有效促進內(nèi)皮細胞增生以及血管生成[14]。有研究用含CD34陽性細胞的PRP制劑注射于13例斑禿患者頭皮上，治療6個月后臨床癥狀改善，無明顯的主要副作用，表明CD34陽性細胞可能對PRP誘導(dǎo)的男性和女性型脫發(fā)患者的血管生成具有協(xié)同作用[15]。

滾針，由我國針灸學(xué)家余仲權(quán)對傳統(tǒng)皮膚針進行改良而來，由裝有許多短針的滾輪和手柄兩部分組成，其上固定的短針數(shù)量一般在30根以上，特別適用于大面積、長距離皮膚的針刺治療[16]。由于皮膚角質(zhì)層的屏障功能，大部分藥物尤其是大分子藥物難以足量的穿透角質(zhì)層被皮膚吸收，為增加藥物的透皮吸收率，應(yīng)用滾針導(dǎo)入CGF治療AGA，通過滾針在脫發(fā)區(qū)頭皮刺入一定深度，建立大量微細通道，使CGF更好的穿透角質(zhì)層屏障，提高了藥物透皮吸收率，充分發(fā)揮了CGF的生發(fā)作用[5,17]。近幾年P(guān)RP、CGF主要采用通過頭部皮下注射的方式治療AGA，國外有研究對93例AGA患者進行分組治療觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)微針導(dǎo)入富血小板血漿（PRP）聯(lián)合外用5%米諾地爾臨床療效明顯優(yōu)于RPR聯(lián)合外用5%米諾地爾[18]，并且這種注射治療方式更易可能存在頭皮感染或不愈的風(fēng)險，皮下注射劑量及注射深度均尚未標準化，也存在著治療風(fēng)險。相比之下，應(yīng)用滾針導(dǎo)入CGF治療AGA操作便捷、臨床療效更佳，更具有可重復(fù)性。

本研究在三組治療中常規(guī)予以口服非那雄胺片1mg/日，三組均通過更加精準的毛發(fā)鏡分析系統(tǒng)得出治療后的毛發(fā)平均密度、毛發(fā)平均直徑，客觀療效及患者滿意度評分這幾個方面，分析對比可以觀察到通過滾針導(dǎo)入自體濃縮生長因子并聯(lián)合外用5%米諾地爾酊組毛發(fā)改善情況明顯優(yōu)于單獨外用5%米諾地爾酊組，相較于單獨自體濃縮生長因子組改善情況稍佳；單獨自體濃縮生長因子組脫發(fā)治療效果亦明顯優(yōu)于單獨外用5%米諾地爾酊組。此外，考慮到本研究的各組樣本量不大，治療及觀察僅24周，未對其進行遠期的療效隨訪，下一步我們將進行更大樣本量及更長久的療效觀察研究。

綜上所述，CGF作為AGA的新型治療方法，臨床應(yīng)用前景廣闊，在口服非那雄胺片，外用米諾地爾的傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用通過更為安全、便捷、有效的滾針導(dǎo)入CGF的治療方式，可提高脫發(fā)患者的接受度與依從性，為臨床治療AGA提供了安全有效的新選擇。