田冬華,閆春艷,房金梅

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院血液內(nèi)科,鄭州 450000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一種造血祖細(xì)胞克隆性疾病,具有高度特異性,多發(fā)于老年人,發(fā)病率占80%以上,其臨床癥狀常表現(xiàn)為貧血、代謝異常、感染、出血等,如不及時治療會危及患者生命安全[1-2]。由于老年AML患者基礎(chǔ)疾病較多,機(jī)體免疫功能下降,導(dǎo)致機(jī)體儲備能力差及化療耐受度低,從而造成患者治療效果差,早期病死率較高[3-4]。因此,選擇合適治療方案對提高老年AML患者生存質(zhì)量十分重要。目前臨床多采用化療等保守療法,其中阿柔比星+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子(CAG)方案為治療老年AML常用方案,但由于老年患者機(jī)體功能及免疫功能低下,個體差異較大,導(dǎo)致CAG適用劑量存在一定差異[5]。腫瘤DNA甲基化是AML發(fā)生與發(fā)展的重要危險因素,有研究[6]表明,地西他濱能顯著抑制腫瘤DNA甲基化,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。本研究對地西他濱聯(lián)合不同劑量CAG方案治療老年AML的短期效果進(jìn)行評價,并分析其對患者免疫功能的影響,為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組給予地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG方案治療。靜脈滴注地西他濱[齊魯制藥(海南)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140051,規(guī)格:50 mg]每次15 mg,第2天開始給藥,隔一天給藥一次;治療期間,靜脈滴注阿柔比星(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10920037,規(guī)格:N/A)每次20 mg,每日1次;皮下注射鹽酸阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20055127,規(guī)格:100 mg)每次20 mg,每日2次;皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液[齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S19990050,規(guī)格:9.0×106IU(150 μg)/0.9 mL/支]每次150 μg,每日注射1次。B組給予地西他濱聯(lián)合半劑量CAG方案治療。地西他濱給藥方法同A組,靜脈滴注阿柔比星每次10 mg,每日1次;皮下注射鹽酸阿糖胞苷每次10 mg,每日2次;皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液每次150 μg,每2天注射一次。治療期間,當(dāng)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)>20×109L-1時,暫停粒細(xì)胞集落刺激因子治療,若WBC計(jì)數(shù)≤20×109L-1時,則繼續(xù)給藥。均治療2周。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①細(xì)胞免疫功能指標(biāo):觀察2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平,分別于治療前后,取患者清晨空腹靜脈血4 mL,采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值;正常值參考范圍:CD3+(56%～86%)、CD4+(33%～58%)、CD8+(13%～39%)、CD4+/CD8+(0～1.42)。②臨床療效:觀察2組患者治療總有效率,根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8],完全緩解(CR):外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109L-1,血小板計(jì)數(shù)≥100×109L-1,男性血紅蛋白水平>100 g·L-1,女性血紅蛋白水平>90 g·L-1,WBC分類中未見白血病細(xì)胞,無髓外浸潤,骨髓象顯示,原始粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核細(xì)胞、幼稚單核細(xì)胞、原始淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞)≤5%,紅細(xì)胞及巨噬細(xì)胞系列恢復(fù)正常,臨床癥狀消失,生活基本恢復(fù)正常;部分緩解(PR):5%<原始粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型<20%,患者臨床癥狀、血常規(guī)有一項(xiàng)未符合以上標(biāo)準(zhǔn);未緩解(NR):原始粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型≥20%,患者臨床癥狀、血常規(guī)均未符合以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。③不良反應(yīng):觀察2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括發(fā)熱、腹瀉、肺部感染、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能異常。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于治療前,且B組高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

表2 2組患者臨床療效比較[n=47,n(%)]

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較 B組患者發(fā)熱、腹瀉、肺部感染、血小板減少、惡心嘔吐和肝功能異常發(fā)生率均低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較[n=47,n(%)]

3 討論

AML為常見成人急性白血病,其發(fā)病率及預(yù)后與年齡增長密切相關(guān),目前AML治療的進(jìn)步已極大改善了年輕患者的預(yù)后,但對老年患者并無明顯改善[9]。隨著我國人口老齡化加劇,老年AML發(fā)病率呈上升趨勢,由于老年患者器官功能衰退,并伴有其他慢性疾病,導(dǎo)致其對化療藥物常規(guī)劑量不耐受,治療效果不佳且預(yù)后較差,老年患者3年生存率不足10%,對其生命安全造成嚴(yán)重威脅[10-11]。因此,選擇合適治療方案對提高老年AML患者健康水平和生活質(zhì)量尤為重要。

目前臨床治療老年AML方法較多,包括減低強(qiáng)度化療(地西他濱、小劑量阿糖胞苷等)、新藥臨床試驗(yàn)、最佳支持治療等,但并無普遍適用的標(biāo)準(zhǔn)方案[12]。有研究[13-14]表明,AML患者發(fā)病后,體內(nèi)大量增殖異常細(xì)胞會抑制正常細(xì)胞,進(jìn)而影響患者免疫功能;同時表觀遺傳學(xué)改變可導(dǎo)致抑癌基因與癌基因異常表達(dá),尤其是DNA的CpG島啟動子高甲基化,可引起細(xì)胞增殖失控,抑癌基因沉默,從而促進(jìn)AML發(fā)生和進(jìn)展。地西他濱作為一種去甲基化藥物,可通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,同時可減少患者耐藥性,被廣泛用于治療老年AML[14-15]。由阿糖胞苷類組成的化療方案如CAG在治療AML患者時長期無病存活率為40%～60%,但由于老年患者耐藥性差、骨髓抑制程度不足及免疫功能降低,應(yīng)用常規(guī)劑量CAG方案,易造成血小板減少、繼發(fā)性感染等嚴(yán)重毒副作用,導(dǎo)致患者早期病死率增加[16-17]。地西他濱聯(lián)合CAG是治療老年AML一種創(chuàng)新方案,聯(lián)合使用時地西他濱可增強(qiáng)CAG中阿糖腺苷細(xì)胞毒作用,同時有研究[18]表明,地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML對細(xì)胞免疫功能起抑制作用。本研究結(jié)果顯示,治療后2組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于治療前,且B組T淋巴細(xì)胞亞群水平均高于A組,結(jié)果表明地西他濱聯(lián)合不同劑量CAG均會造成老年AML患者免疫功能下降,與地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG相比,半劑量CAG可改善患者免疫功能。這可能是由于CAG劑量減少,降低了藥物細(xì)胞毒性,從而減輕了免疫抑制程度。

李國輝等[19]研究指出,應(yīng)用地西他濱聯(lián)合半劑量CAG方案治療老年AML,不良反應(yīng)較小,療效良好。本研究結(jié)果顯示,B組總有效率高于A組,表明地西他濱聯(lián)合半劑量CAG短期療效明顯;同時B組患者發(fā)熱、腹瀉、肺部感染、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能異常發(fā)生率均低于A組,說明地西他濱聯(lián)合半劑量CAG可有效減少老年AML患者不良反應(yīng)發(fā)生率。分析原因?yàn)槔夏昊颊咄ǔＣ庖吡Φ拖?化療耐受能力較差,應(yīng)用常規(guī)劑量CAG可使患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用,而半劑量CAG可明顯增加對腫瘤細(xì)胞殺傷力,毒副作用較輕,患者更易耐受,從而提高患者短期治療效果[20]。

綜上所述,地西他濱聯(lián)合不同劑量CAG方案治療老年AML,均會抑制患者免疫功能,與地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG相比,地西他濱聯(lián)合半劑量CAG可減輕對老年AML患者免疫功能抑制作用,有效減少不良反應(yīng)發(fā)生,短期臨床療效較好。但本研究尚存不足:首先,本研究納入樣本量較少,且為單中心樣本,可能會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差,未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量及納入范圍,進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果準(zhǔn)確性;其次,隨訪時間較短,僅對地西他濱聯(lián)合不同劑量CAG方案對老年AML的短期療效進(jìn)行了探討,未來應(yīng)延長隨訪時間以進(jìn)一步研究長期療效。