張洋， 趙化榮， 劉攀， 宿偉鵬， 龔忠誠

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.腫瘤中心， 2.頜面腫瘤外科， 新疆 烏魯木齊 830054）

舌癌是頭頸部惡性腫瘤中最常見的一種，發(fā)病率逐年上升，手術(shù)和放化療是舌癌的主要治療手段[1-2]。放療可降低舌癌患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但放療期間容易發(fā)生口腔感染，發(fā)生率為19.3%～41.0%?？谇桓腥究稍斐苫颊哌M(jìn)食疼痛、體重下降、降低生活質(zhì)量，嚴(yán)重者導(dǎo)致放療中斷，影響療效，并增加治療費(fèi)用，延長住院時(shí)間。如何能降低患者口腔感染風(fēng)險(xiǎn)是治療過程中醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的問題之一[3-6]，大多數(shù)研究探討口腔腫瘤與口腔感染間的危險(xiǎn)因素分析，未能構(gòu)建有效的預(yù)測模型[7-9]。本文擬對(duì)舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，應(yīng)用R 軟件整合相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立最佳預(yù)測模型，精準(zhǔn)識(shí)別舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，有利于醫(yī)護(hù)人員預(yù)見性地采取預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2003 年1 月—2022 年12 月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受放療的舌癌患者431 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確診斷為舌惡性腫瘤；②舌癌或舌癌術(shù)區(qū)第一次接受放療；③臨床資料完整，放療前無口腔感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并第2 原發(fā)腫瘤，合并嚴(yán)重的臟器功能不全。②放療前1 個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗菌藥物等影響口腔感染的藥物。將入組患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組和預(yù)測組，訓(xùn)練組用于構(gòu)建預(yù)測模型，預(yù)測組用于模型效果評(píng)價(jià)。其中訓(xùn)練組288 例，女性138 例，男性150 例；年齡≥60 歲147 例，年齡＜ 60歲141例；Ⅰ、Ⅱ期124例，Ⅲ、Ⅳ期164例；手術(shù)111 例，非手術(shù)177例。預(yù)測組143例，女性72 例，男性71 例；年齡≥ 60 歲64 例，年齡＜ 60 歲79 例；Ⅰ、Ⅱ期70 例，Ⅲ、Ⅳ期73 例;手術(shù)59 例，非手術(shù)84 例。

1.2 治療方法

①放療：取仰臥位，頸肩架固定，使用CT 模擬機(jī)掃描定位，根據(jù)CT 掃描圖像勾畫靶區(qū)和危及器官。采用瓦里安直線加速器X 射線照射進(jìn)行適形或調(diào)強(qiáng)放射治療。②根治性放療劑量：pGTVp（影像所見大體腫瘤）及pGTVn（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）總劑量66 Gy/2.0 Gy/33 f，PTV1（高危臨床靶區(qū)）總劑量60.06 Gy/1.82 Gy/33 f，PTV2（低危臨床靶區(qū)）總劑量54.12 Gy/1.64 Gy/33 f，1 次/d，放療5 次/周。③術(shù)后輔助放療劑量：PTV1（高危臨床靶區(qū)）總劑量60 Gy/2.0 Gy/30，PTV2（低危臨床靶區(qū)）總劑量54 Gy/1.8 Gy/30 f，1 次/d，放療5 次/周。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)患者放療期間出現(xiàn)口腔炎癥時(shí)，取口腔分泌物，完善細(xì)菌或真菌涂片，行細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)判斷患者是否發(fā)生口腔感染。根據(jù)RTOG 急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將放射性口腔黏膜炎分為5 級(jí)：0 級(jí)，黏膜無變化；1 級(jí)，黏膜充血，可有輕度疼痛；2 級(jí)，出現(xiàn)片狀黏膜炎或者偽膜形成，中度疼痛需止痛治療；3 級(jí)，出現(xiàn)融合的黏膜炎或者偽膜形成，輕度誘發(fā)出血；4 級(jí)，出現(xiàn)潰瘍，出血，壞死，或者危及生命。入組患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生程度為2～4 級(jí)。

1.4 研究方案

根據(jù)放療期間口腔感染與否，將舌癌患者分為口腔感染組與未感染組。對(duì)入組患者的指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，包括：基本信息資料（性別構(gòu)成、年齡、教育水平、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、口腔環(huán)境）；臨床相關(guān)資料（腫瘤分期、同步化療、是否手術(shù)，高血壓、糖尿病、Kamofsky 評(píng)分）；實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 和R-Studio 軟件（4.2.2 版）。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic 回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建Logistic 預(yù)測模型；用XGBoost 中“xgb.importance”對(duì)預(yù)測模型變量進(jìn)行重要性排序，并構(gòu)建XGBoost（eXtreme Gradient Boosting）模型；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的單因素分析

訓(xùn)練組288 例舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染42 例，發(fā)生率為14.58%（42/288），未出現(xiàn)感染246 例。兩組性別構(gòu)成、教育水平、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙率、飲酒率、Kamofsky 評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組年齡、腫瘤分期、口腔環(huán)境、是否手術(shù)、同步化療，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，血紅蛋白，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，血清白蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 舌癌患者放療期間感染組與非感染組不同因素間口腔感染率的比較

2.2 舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的多因素Logistic回歸分析

將表1 中單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的9 個(gè)變量納入多因素Logistic 回歸分析中，結(jié)果顯示：年齡[=3.250（95% CI：1.476，7.634）]、腫瘤分期[=2.941（95% CI：1.248，7.613）]、口腔環(huán)境[=0.210（95% CI：0.079，0.502）]、是否手術(shù)[=0.285（95% CI：0.113，0.663）]、血紅蛋白[=0.323（95% CI：0.139，0.712）]、血清白蛋白[=0.353，（95% CI：0.148，0.851）]是舌癌患者放療期間口腔感染的危險(xiǎn)因素（見表2）。采用條件Logistic 逐步回歸，納入標(biāo)準(zhǔn)0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)0.10?；诙嘁蛩豅ogistic 回歸分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6 項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因素建立舌癌患者放療期間口腔感染的預(yù)測模型。Z=-2.566+1.179×（年齡）+1.079×（腫瘤分期）+1.560×（口腔環(huán)境）-1.254×（手術(shù)）-1.129×（血紅蛋白）-1.041×（血清白蛋白），并繪制舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的列線圖（見圖1）。風(fēng)險(xiǎn)列線圖上方附有比例尺，每個(gè)因素對(duì)應(yīng)比例尺得到各自得分，所有預(yù)測因素單項(xiàng)評(píng)分之和為總分，總分為463分，每位患者各個(gè)因素相加總分越高，提示放療期間發(fā)生口腔感染風(fēng)險(xiǎn)的概率越大。

圖1 舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖

表2 舌癌患者放療期間口腔感染預(yù)測因素的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.3 建立預(yù)測舌癌患者放療期間口腔感染的XGBoost模型

將訓(xùn)練集納入XGBoost 反復(fù)訓(xùn)練得到最佳參數(shù)（max_depth = 6，eta = 0.3，nthread = -1，objective =binary：Logistic，nrounds = 10），建立模型。用XGBoost算法，最大約登指數(shù)= 0.522 時(shí)，模型敏感性為82.35%（95% CI：0.642，0.100），特異性為69.84%（95% CI：0.627，0.786），ROC 曲線下面積（area under the curve， AUC）為0.835（95%CI：0.741，0.929）。見圖2。納入XGBoost 模型的所有指標(biāo)中，按重要程度排列，依次排在前9 位的指標(biāo)如下圖（見圖2）。

圖2 XGBoost模型中各變量重要性特征排列

2.4 2個(gè)預(yù)測模型效能比較

采用測試集數(shù)據(jù)比較2 個(gè)模型對(duì)舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效果。訓(xùn)練組和預(yù)測組數(shù)據(jù)集之間各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。XGBoost 預(yù)測模型的敏感性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值低于多因素Logistic回歸模型，而準(zhǔn)確性、特異性高于多因素Logistic 回歸模型，XGBoost 模型的AUC 為0.835，大于多因素Logistic 回歸模型的0.830，通過PROC 包中的roc.test函數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.136，P=0.892）（見表4）。多因素Logistic 回歸模型和XGBoost 模型均有較好的預(yù)測準(zhǔn)確性，且預(yù)測效能相當(dāng)。見圖3。

圖3 多因素Logistic回歸模型和XGBoost模型的ROC曲線

表3 訓(xùn)練組和預(yù)測組兩組數(shù)據(jù)集之間各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較

表4 2種模型的預(yù)測性效能分析

3 討論

放療在有效遏制腫瘤的同時(shí)伴隨多種并發(fā)癥[10-12]，口腔感染是舌癌放療過程中常見的并發(fā)癥[13-14]?？谇话┓暖熎陂g合并口腔感染，隨著感染時(shí)間延長，癌細(xì)胞可能對(duì)放療產(chǎn)生耐受，將影響口腔癌患者放療效果。如何能降低患者治療期間不良反應(yīng)，降低口腔感染的發(fā)生率，本文擬構(gòu)建舌癌患者放療期間口腔感染的預(yù)測模型，評(píng)估舌癌患者口腔感染風(fēng)險(xiǎn)，篩選出放療期間口腔感染易感人群，提早加強(qiáng)護(hù)理指導(dǎo)，健康宣教，采取預(yù)防措施，降低口腔感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)影響舌癌患者放療期間口腔感染的主要因素分別進(jìn)行討論。年齡：多數(shù)人對(duì)口腔癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的危險(xiǎn)因素分析顯示，年齡＞60 歲是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。本研究結(jié)論與之相同。考慮可能與老年患者機(jī)體免疫力低，合并基礎(chǔ)疾病風(fēng)險(xiǎn)高，加之舌癌的局部侵襲損害，使口腔癌患者放療期間更容易出現(xiàn)口腔感染。腫瘤分期：祁穎秋[9]等研究顯示，頭頸部腫瘤患者T 分期越大，患者放療期間發(fā)生口咽細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究同樣顯示口腔癌T3、T4患者放療期間發(fā)生口腔感染風(fēng)險(xiǎn)較T1、T2患者高?？紤]可能與腫瘤負(fù)荷較大有關(guān)。一般腫瘤負(fù)荷較大的患者，患者靶區(qū)范圍就會(huì)相應(yīng)擴(kuò)大，放射線使患者口腔黏膜屏障受損的范圍擴(kuò)大。并且腫瘤負(fù)荷較大的患者更容易出現(xiàn)腫瘤壞死，口腔清潔能力變差，利于細(xì)菌真菌的滋生繁殖，出現(xiàn)口腔感染。口腔環(huán)境：吳春蘇等[15]研究提示，鼻咽癌放療期間，差的口腔環(huán)境是影響患者口腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究同樣顯示口腔環(huán)境能力差的口腔癌患者放療期間更容易出現(xiàn)口腔感染，與大多數(shù)研結(jié)果相仿。放療期間口腔黏膜損傷、口腔黏膜屏障受損、口腔環(huán)境改變、進(jìn)食后未及時(shí)進(jìn)行口腔清潔均易誘發(fā)口腔感染[16-17]。手術(shù)、同步化療：王如等[8]對(duì)影響口腔癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的因素進(jìn)行分析，同步化療、未行手術(shù)為獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。本研究在XGBoost 模型中也提示手術(shù)、同步化療是影響舌癌患者放療期間口腔感染的重要因素。多因素Logistic 回歸模型提示手術(shù)是預(yù)防口腔感染的保護(hù)性因素，手術(shù)患者發(fā)生口腔感染的風(fēng)險(xiǎn)較未手術(shù)患者低。未能行手術(shù)患者往往處于疾病晚期，腫瘤本身易出現(xiàn)腫瘤壞死感染，口腔生態(tài)環(huán)境受腫瘤影響破壞明顯，易引起患者口腔感染?？紤]同步化療降低患者免疫力，并且化療藥物對(duì)患者口腔黏膜屏障有損害作用，患者口腔黏膜抵抗能力下降，易出現(xiàn)感染。血清白蛋白：多數(shù)研究顯示[7-8，18]，血清白蛋白≤40 g/L 的口腔癌患者放療期間易出現(xiàn)口腔感染，本研究結(jié)果同樣顯示血清白蛋白降低是發(fā)生口腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。舌癌影響患者進(jìn)食，加之腫瘤患者慢性消耗，營養(yǎng)缺乏，引起患者血清白蛋白下降，免疫力降低，誘發(fā)口腔感染[19]。本研究還顯示血紅蛋白為舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素。有學(xué)者[20]認(rèn)為，組織血流灌注和氧合狀態(tài)是抗感染免疫的重要組成部分，氧氣可增強(qiáng)白細(xì)胞的有氧代謝，從而促進(jìn)其殺滅病原體。血紅蛋白的重要功能之一是為組織運(yùn)輸氧氣，血紅蛋白減少將影響組織供氧，機(jī)體的抗感染免疫下降。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：出現(xiàn)口腔感染的患者多伴有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降[8，18]。本研究在XGBoost 模型中也提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者在放療期間易出現(xiàn)口腔感染。中性粒細(xì)胞作為宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，在激活后清除外來病原體，當(dāng)中心粒細(xì)胞缺乏后，機(jī)體防御能力下降，出現(xiàn)口腔感染。

多因素Logistic 回歸模型和XGBoost 模型比較分析：多因素Logistic 模型是一種回歸模型，適用于分類問題，可估計(jì)某個(gè)事件發(fā)生的可能性，也可分析某個(gè)問題的影響因素。依據(jù)多因素Logistic 回歸模型結(jié)果，通過nomogram 繪制列線圖，可更加直觀地觀察個(gè)體化預(yù)測結(jié)果[21-22]。XGBoost 能實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的分類效果是通過弱分類器的迭代計(jì)算實(shí)現(xiàn)的。主要是降低偏差，也就是降低模型的誤差。因此它是采用多個(gè)基學(xué)習(xí)器，每個(gè)基學(xué)習(xí)器都比較簡單，避免過擬合，近年來廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[23]。在預(yù)測組數(shù)據(jù)中兩種模型的ROC 曲線的AUC 均＞0.7，都表現(xiàn)出較好的預(yù)測準(zhǔn)確性。進(jìn)一步分析，XGBoost 模型的AUC略高于多因素Logistic 回歸模型，兩者比較無差異，表明多因素Logistic 回歸模型和XGBoost 模型預(yù)測效能相當(dāng)，但XGBoost 模型預(yù)測值略高于多因素Logistic 回歸模型。多因素Logistic 回歸模型與XGBoost 模型的陽性預(yù)測值、準(zhǔn)確性相近，說明2 個(gè)模型正確分類的能力相當(dāng)。XGBoost 模型的準(zhǔn)確性和特異性均高于多因素Logistic 模型，表明XGBoost模型實(shí)際預(yù)測能力較好，能很好地識(shí)別放療期間發(fā)生口腔感染的舌癌患者。多因素Logistic 模型的敏感性和陰性預(yù)測值均明顯優(yōu)于XGBoost 模型?？傮w來說，XGBoost 模型和多因素Logistic 模型均可預(yù)測舌癌患者放療期間口腔感染的發(fā)生，2 個(gè)模型可取長補(bǔ)短。

XGBoost 模型變量重要性評(píng)分結(jié)果顯示，口腔環(huán)境、手術(shù)、腫瘤分期、白蛋白、年齡、同步化療、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為重要指標(biāo)。多因素Logistic 回歸模型中獨(dú)立危險(xiǎn)因素為年齡、腫瘤分期、口腔環(huán)境、手術(shù)、血清白蛋白，血紅蛋白。以上指標(biāo)對(duì)舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染影響較大，尤其是口腔環(huán)境、手術(shù)、腫瘤分期、血清白蛋白等交叉指標(biāo)。本研究可對(duì)存在以上因素的舌癌放療患者發(fā)生口腔感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，對(duì)高?；颊呒霸绮扇☆A(yù)防措施，降低口腔感染發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

XGBoost 模型與多因素Logistic 回歸模型對(duì)舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的預(yù)測均有意義，兩者預(yù)測能力相當(dāng)。2 個(gè)模型納入的預(yù)測因素均為臨床常見指標(biāo)，有利于在臨床工作中開展篩查，積極做好預(yù)防口腔感染的工作，降低患者口腔感染的發(fā)生率。本研究的不足之處在于為單中心研究，數(shù)據(jù)量有限，今后尚需進(jìn)行多中心，大樣本的研究分析，以提高模型的預(yù)測精準(zhǔn)性。