張洋, 趙化榮, 劉攀, 宿偉鵬, 龔忠誠
(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 1.腫瘤中心, 2.頜面腫瘤外科, 新疆 烏魯木齊 830054)
舌癌是頭頸部惡性腫瘤中最常見的一種,發(fā)病率逐年上升,手術(shù)和放化療是舌癌的主要治療手段[1-2]。放療可降低舌癌患者局部復發(fā)風險,但放療期間容易發(fā)生口腔感染,發(fā)生率為19.3%~41.0%??谇桓腥究稍斐苫颊哌M食疼痛、體重下降、降低生活質(zhì)量,嚴重者導致放療中斷,影響療效,并增加治療費用,延長住院時間。如何能降低患者口腔感染風險是治療過程中醫(yī)護人員關(guān)注的問題之一[3-6],大多數(shù)研究探討口腔腫瘤與口腔感染間的危險因素分析,未能構(gòu)建有效的預測模型[7-9]。本文擬對舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的危險因素進行分析,應用R 軟件整合相關(guān)危險因素,建立最佳預測模型,精準識別舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的高風險人群,有利于醫(yī)護人員預見性地采取預防措施。
選取2003 年1 月—2022 年12 月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受放療的舌癌患者431 例。納入標準:①病理明確診斷為舌惡性腫瘤;②舌癌或舌癌術(shù)區(qū)第一次接受放療;③臨床資料完整,放療前無口腔感染。排除標準:①合并第2 原發(fā)腫瘤,合并嚴重的臟器功能不全。②放療前1 個月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗菌藥物等影響口腔感染的藥物。將入組患者隨機分為訓練組和預測組,訓練組用于構(gòu)建預測模型,預測組用于模型效果評價。其中訓練組288 例,女性138 例,男性150 例;年齡≥60 歲147 例,年齡< 60歲141例;Ⅰ、Ⅱ期124例,Ⅲ、Ⅳ期164例;手術(shù)111 例,非手術(shù)177例。預測組143例,女性72 例,男性71 例;年齡≥ 60 歲64 例,年齡< 60 歲79 例;Ⅰ、Ⅱ期70 例,Ⅲ、Ⅳ期73 例;手術(shù)59 例,非手術(shù)84 例。
①放療:取仰臥位,頸肩架固定,使用CT 模擬機掃描定位,根據(jù)CT 掃描圖像勾畫靶區(qū)和危及器官。采用瓦里安直線加速器X 射線照射進行適形或調(diào)強放射治療。②根治性放療劑量:pGTVp(影像所見大體腫瘤)及pGTVn(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))總劑量66 Gy/2.0 Gy/33 f,PTV1(高危臨床靶區(qū))總劑量60.06 Gy/1.82 Gy/33 f,PTV2(低危臨床靶區(qū))總劑量54.12 Gy/1.64 Gy/33 f,1 次/d,放療5 次/周。③術(shù)后輔助放療劑量:PTV1(高危臨床靶區(qū))總劑量60 Gy/2.0 Gy/30,PTV2(低危臨床靶區(qū))總劑量54 Gy/1.8 Gy/30 f,1 次/d,放療5 次/周。
當患者放療期間出現(xiàn)口腔炎癥時,取口腔分泌物,完善細菌或真菌涂片,行細菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及藥敏實驗,根據(jù)病原學檢測結(jié)果和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗判斷患者是否發(fā)生口腔感染。根據(jù)RTOG 急性放射性損傷分級標準,將放射性口腔黏膜炎分為5 級:0 級,黏膜無變化;1 級,黏膜充血,可有輕度疼痛;2 級,出現(xiàn)片狀黏膜炎或者偽膜形成,中度疼痛需止痛治療;3 級,出現(xiàn)融合的黏膜炎或者偽膜形成,輕度誘發(fā)出血;4 級,出現(xiàn)潰瘍,出血,壞死,或者危及生命。入組患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生程度為2~4 級。
根據(jù)放療期間口腔感染與否,將舌癌患者分為口腔感染組與未感染組。對入組患者的指標進行統(tǒng)計學分析,包括:基本信息資料(性別構(gòu)成、年齡、教育水平、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、口腔環(huán)境);臨床相關(guān)資料(腫瘤分期、同步化療、是否手術(shù),高血壓、糖尿病、Kamofsky 評分);實驗室相關(guān)指標(白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、血清白蛋白)。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 和R-Studio 軟件(4.2.2 版)。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較用χ2檢驗;多因素Logistic 回歸分析篩選獨立危險因素,并構(gòu)建Logistic 預測模型;用XGBoost 中“xgb.importance”對預測模型變量進行重要性排序,并構(gòu)建XGBoost(eXtreme Gradient Boosting)模型;繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
訓練組288 例舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染42 例,發(fā)生率為14.58%(42/288),未出現(xiàn)感染246 例。兩組性別構(gòu)成、教育水平、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙率、飲酒率、Kamofsky 評分、白細胞計數(shù)比較,經(jīng)χ2檢驗,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組年齡、腫瘤分期、口腔環(huán)境、是否手術(shù)、同步化療,中性粒細胞計數(shù),血紅蛋白,紅細胞計數(shù),血清白蛋白比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。
表1 舌癌患者放療期間感染組與非感染組不同因素間口腔感染率的比較
將表1 中單因素分析差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的9 個變量納入多因素Logistic 回歸分析中,結(jié)果顯示:年齡[=3.250(95% CI:1.476,7.634)]、腫瘤分期[=2.941(95% CI:1.248,7.613)]、口腔環(huán)境[=0.210(95% CI:0.079,0.502)]、是否手術(shù)[=0.285(95% CI:0.113,0.663)]、血紅蛋白[=0.323(95% CI:0.139,0.712)]、血清白蛋白[=0.353,(95% CI:0.148,0.851)]是舌癌患者放療期間口腔感染的危險因素(見表2)。采用條件Logistic 逐步回歸,納入標準0.05,排除標準0.10。基于多因素Logistic 回歸分析差異有統(tǒng)計學意義的6 項獨立預測因素建立舌癌患者放療期間口腔感染的預測模型。Z=-2.566+1.179×(年齡)+1.079×(腫瘤分期)+1.560×(口腔環(huán)境)-1.254×(手術(shù))-1.129×(血紅蛋白)-1.041×(血清白蛋白),并繪制舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的列線圖(見圖1)。風險列線圖上方附有比例尺,每個因素對應比例尺得到各自得分,所有預測因素單項評分之和為總分,總分為463分,每位患者各個因素相加總分越高,提示放療期間發(fā)生口腔感染風險的概率越大。
圖1 舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的風險預測列線圖
表2 舌癌患者放療期間口腔感染預測因素的多因素Logistic回歸分析參數(shù)
將訓練集納入XGBoost 反復訓練得到最佳參數(shù)(max_depth = 6,eta = 0.3,nthread = -1,objective =binary:Logistic,nrounds = 10),建立模型。用XGBoost算法,最大約登指數(shù)= 0.522 時,模型敏感性為82.35%(95% CI:0.642,0.100),特異性為69.84%(95% CI:0.627,0.786),ROC 曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.835(95%CI:0.741,0.929)。見圖2。納入XGBoost 模型的所有指標中,按重要程度排列,依次排在前9 位的指標如下圖(見圖2)。
圖2 XGBoost模型中各變量重要性特征排列
采用測試集數(shù)據(jù)比較2 個模型對舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染風險的預測效果。訓練組和預測組數(shù)據(jù)集之間各項臨床指標比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。XGBoost 預測模型的敏感性、陽性預測值、陰性預測值低于多因素Logistic回歸模型,而準確性、特異性高于多因素Logistic 回歸模型,XGBoost 模型的AUC 為0.835,大于多因素Logistic 回歸模型的0.830,通過PROC 包中的roc.test函數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.136,P=0.892)(見表4)。多因素Logistic 回歸模型和XGBoost 模型均有較好的預測準確性,且預測效能相當。見圖3。
圖3 多因素Logistic回歸模型和XGBoost模型的ROC曲線
表3 訓練組和預測組兩組數(shù)據(jù)集之間各項臨床指標比較
表4 2種模型的預測性效能分析
放療在有效遏制腫瘤的同時伴隨多種并發(fā)癥[10-12],口腔感染是舌癌放療過程中常見的并發(fā)癥[13-14]??谇话┓暖熎陂g合并口腔感染,隨著感染時間延長,癌細胞可能對放療產(chǎn)生耐受,將影響口腔癌患者放療效果。如何能降低患者治療期間不良反應,降低口腔感染的發(fā)生率,本文擬構(gòu)建舌癌患者放療期間口腔感染的預測模型,評估舌癌患者口腔感染風險,篩選出放療期間口腔感染易感人群,提早加強護理指導,健康宣教,采取預防措施,降低口腔感染風險。本研究對影響舌癌患者放療期間口腔感染的主要因素分別進行討論。年齡:多數(shù)人對口腔癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的危險因素分析顯示,年齡>60 歲是獨立危險因素[7-8]。本研究結(jié)論與之相同。考慮可能與老年患者機體免疫力低,合并基礎疾病風險高,加之舌癌的局部侵襲損害,使口腔癌患者放療期間更容易出現(xiàn)口腔感染。腫瘤分期:祁穎秋[9]等研究顯示,頭頸部腫瘤患者T 分期越大,患者放療期間發(fā)生口咽細菌感染風險越大。本研究同樣顯示口腔癌T3、T4患者放療期間發(fā)生口腔感染風險較T1、T2患者高??紤]可能與腫瘤負荷較大有關(guān)。一般腫瘤負荷較大的患者,患者靶區(qū)范圍就會相應擴大,放射線使患者口腔黏膜屏障受損的范圍擴大。并且腫瘤負荷較大的患者更容易出現(xiàn)腫瘤壞死,口腔清潔能力變差,利于細菌真菌的滋生繁殖,出現(xiàn)口腔感染??谇画h(huán)境:吳春蘇等[15]研究提示,鼻咽癌放療期間,差的口腔環(huán)境是影響患者口腔感染的獨立危險因素。本研究同樣顯示口腔環(huán)境能力差的口腔癌患者放療期間更容易出現(xiàn)口腔感染,與大多數(shù)研結(jié)果相仿。放療期間口腔黏膜損傷、口腔黏膜屏障受損、口腔環(huán)境改變、進食后未及時進行口腔清潔均易誘發(fā)口腔感染[16-17]。手術(shù)、同步化療:王如等[8]對影響口腔癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的因素進行分析,同步化療、未行手術(shù)為獨立危險性因素。本研究在XGBoost 模型中也提示手術(shù)、同步化療是影響舌癌患者放療期間口腔感染的重要因素。多因素Logistic 回歸模型提示手術(shù)是預防口腔感染的保護性因素,手術(shù)患者發(fā)生口腔感染的風險較未手術(shù)患者低。未能行手術(shù)患者往往處于疾病晚期,腫瘤本身易出現(xiàn)腫瘤壞死感染,口腔生態(tài)環(huán)境受腫瘤影響破壞明顯,易引起患者口腔感染??紤]同步化療降低患者免疫力,并且化療藥物對患者口腔黏膜屏障有損害作用,患者口腔黏膜抵抗能力下降,易出現(xiàn)感染。血清白蛋白:多數(shù)研究顯示[7-8,18],血清白蛋白≤40 g/L 的口腔癌患者放療期間易出現(xiàn)口腔感染,本研究結(jié)果同樣顯示血清白蛋白降低是發(fā)生口腔感染的獨立危險性因素。舌癌影響患者進食,加之腫瘤患者慢性消耗,營養(yǎng)缺乏,引起患者血清白蛋白下降,免疫力降低,誘發(fā)口腔感染[19]。本研究還顯示血紅蛋白為舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染預后的獨立保護性因素。有學者[20]認為,組織血流灌注和氧合狀態(tài)是抗感染免疫的重要組成部分,氧氣可增強白細胞的有氧代謝,從而促進其殺滅病原體。血紅蛋白的重要功能之一是為組織運輸氧氣,血紅蛋白減少將影響組織供氧,機體的抗感染免疫下降。中性粒細胞計數(shù):出現(xiàn)口腔感染的患者多伴有中性粒細胞計數(shù)下降[8,18]。本研究在XGBoost 模型中也提示中性粒細胞計數(shù)降低患者在放療期間易出現(xiàn)口腔感染。中性粒細胞作為宿主抵抗入侵病原體的第一道防線,在激活后清除外來病原體,當中心粒細胞缺乏后,機體防御能力下降,出現(xiàn)口腔感染。
多因素Logistic 回歸模型和XGBoost 模型比較分析:多因素Logistic 模型是一種回歸模型,適用于分類問題,可估計某個事件發(fā)生的可能性,也可分析某個問題的影響因素。依據(jù)多因素Logistic 回歸模型結(jié)果,通過nomogram 繪制列線圖,可更加直觀地觀察個體化預測結(jié)果[21-22]。XGBoost 能實現(xiàn)準確的分類效果是通過弱分類器的迭代計算實現(xiàn)的。主要是降低偏差,也就是降低模型的誤差。因此它是采用多個基學習器,每個基學習器都比較簡單,避免過擬合,近年來廣泛應用于醫(yī)學領(lǐng)域[23]。在預測組數(shù)據(jù)中兩種模型的ROC 曲線的AUC 均>0.7,都表現(xiàn)出較好的預測準確性。進一步分析,XGBoost 模型的AUC略高于多因素Logistic 回歸模型,兩者比較無差異,表明多因素Logistic 回歸模型和XGBoost 模型預測效能相當,但XGBoost 模型預測值略高于多因素Logistic 回歸模型。多因素Logistic 回歸模型與XGBoost 模型的陽性預測值、準確性相近,說明2 個模型正確分類的能力相當。XGBoost 模型的準確性和特異性均高于多因素Logistic 模型,表明XGBoost模型實際預測能力較好,能很好地識別放療期間發(fā)生口腔感染的舌癌患者。多因素Logistic 模型的敏感性和陰性預測值均明顯優(yōu)于XGBoost 模型??傮w來說,XGBoost 模型和多因素Logistic 模型均可預測舌癌患者放療期間口腔感染的發(fā)生,2 個模型可取長補短。
XGBoost 模型變量重要性評分結(jié)果顯示,口腔環(huán)境、手術(shù)、腫瘤分期、白蛋白、年齡、同步化療、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)為重要指標。多因素Logistic 回歸模型中獨立危險因素為年齡、腫瘤分期、口腔環(huán)境、手術(shù)、血清白蛋白,血紅蛋白。以上指標對舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染影響較大,尤其是口腔環(huán)境、手術(shù)、腫瘤分期、血清白蛋白等交叉指標。本研究可對存在以上因素的舌癌放療患者發(fā)生口腔感染風險預警,對高?;颊呒霸绮扇☆A防措施,降低口腔感染發(fā)生率,提高患者生活質(zhì)量。
XGBoost 模型與多因素Logistic 回歸模型對舌癌患者放療期間發(fā)生口腔感染的預測均有意義,兩者預測能力相當。2 個模型納入的預測因素均為臨床常見指標,有利于在臨床工作中開展篩查,積極做好預防口腔感染的工作,降低患者口腔感染的發(fā)生率。本研究的不足之處在于為單中心研究,數(shù)據(jù)量有限,今后尚需進行多中心,大樣本的研究分析,以提高模型的預測精準性。