錢宇彤, 柯乃鈺, 龐曉宇, 鄧煒, 李小虎

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)是公認(rèn)的全球重要公共衛(wèi)生問題,而終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)更是會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。尿毒癥性心肌病(uremic cardiomyopathy,UC)是ESRD患者常見的并發(fā)癥,且預(yù)后較差。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)不僅具有卓越的成像質(zhì)量,更能夠同時(shí)對心臟形態(tài)、心輸出量、心臟整體及區(qū)域的收縮功能、心肌纖維化和心肌灌注情況進(jìn)行有效、準(zhǔn)確且可靠的評估[1],故而在尿毒癥性心肌病的診斷、治療和預(yù)后中具有重要意義。本文就CMR在尿毒癥性心肌病中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

尿毒癥性心肌病

ESRD患者中心血管病變是由高血壓、體液超負(fù)荷、鈣磷代謝異常和尿毒癥毒素等因素共同導(dǎo)致的[2]。隨著估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降,腎功能衰竭帶來的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。

尿毒癥性心肌病(uremic cardiomyopathy,UC)是一種預(yù)后不良且仍未被透徹了解的疾病。其病理特征是心肌細(xì)胞的嚴(yán)重肥大,偶有雜亂分布,大量心肌細(xì)胞發(fā)生纖維化;左心室肥厚和擴(kuò)張合并心室順應(yīng)性降低和舒張功能障礙,但左室射血分?jǐn)?shù)常保留[3]。UC的特點(diǎn)是CKD發(fā)生后再出現(xiàn)心肌損害,在早期階段主要表現(xiàn)為腎功能不全和心血管系統(tǒng)的癥狀、體征及異常指標(biāo),隨后可表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大,最終進(jìn)展至心力衰竭。內(nèi)分泌異常、血管鈣化、動脈硬化、貧血和血流動力學(xué)的改變等因素,均可能促使左心室壁肥厚和心肌纖維化進(jìn)展[4]。

心血管事件是終末期腎衰竭患者死亡的主要原因之一,因此,早期識別和預(yù)防UC是改善ESRD患者預(yù)后的重要措施。

傳統(tǒng)診斷方法在UC中的應(yīng)用

心肌活檢可以在Masson三色染色后進(jìn)行定性評估,也可通過特異性染色的纖維狀膠原蛋白對組織樣本中的膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)進(jìn)行定量評估,被認(rèn)為是診斷和分期心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。然而,因?yàn)槿诱`差的存在,心肌活檢不能檢測整個左心室的纖維化情況,故有可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果[6];且由于侵入性操作可導(dǎo)致短暫性右束支傳導(dǎo)阻滯、短暫性心律失常、三尖瓣關(guān)閉不全和隱匿性肺栓塞等多種并發(fā)癥,因此不能廣泛應(yīng)用于臨床[7]。

此外,血漿中存在一些可以反映心臟功能的生化標(biāo)志物,如N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏肌鈣蛋白T(hs-tropT)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)等,這些血漿生物標(biāo)志物可在評估ESRD受試者的心血管風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮輔助作用,但仍不能取代影像學(xué)檢查方法[8]。

超聲心動圖是診斷UC最常用的影像學(xué)方法之一,可用于評估受累心肌的形態(tài)和功能特征,具有良好的可及性和廣泛的適用性等優(yōu)點(diǎn)[9]。然而,超聲心動圖往往會高估ESRD患者的左心室質(zhì)量,且只能獲得心肌形態(tài)學(xué)的數(shù)據(jù),難以提供關(guān)于心肌組織成分的詳細(xì)信息;相關(guān)指標(biāo)易受到透析參數(shù)的影響,因而在ESRD患者中不穩(wěn)定。而心臟磁共振檢查結(jié)果受左心室體積變化的影響較小,已被證明在ESRD患者的診斷中優(yōu)于超聲心動圖[10]。

磁共振技術(shù)在UC中的應(yīng)用

1.心肌延遲強(qiáng)化技術(shù)

釓對比劑可減少心肌組織的T1弛豫時(shí)間,使T1加權(quán)圖像中的信號強(qiáng)度產(chǎn)生差異。注射后約10 min,正常心肌中的大部分含釓對比劑已被清除;但在心肌發(fā)生病變的區(qū)域,由于對比劑分布體積的增加和血液清除速率的降低,釓對比劑排空時(shí)間發(fā)生延遲[11]。心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement,LGE)使用反轉(zhuǎn)脈沖序列以降低正常心肌組織的磁共振信號強(qiáng)度,從而突出顯示釓對比劑延遲排空的區(qū)域。

ESRD患者病變的心肌LGE主要有3種增強(qiáng)模式:心肌梗死遺留的薄瘢痕、彌漫性增強(qiáng)與局灶性纖維化。LGE能夠鑒別診斷缺血性和非缺血性心肌病,且突出反映了不可逆的心肌損傷(即壞死和纖維化)[12];同時(shí)具有優(yōu)越的空間分辨率,可檢測出超聲心動圖易忽略的極小的心內(nèi)膜下梗死灶。因而LGE可以較為及時(shí)、敏感地識別并診斷UC患者的心肌損害。LGE也可應(yīng)用于UC的預(yù)后評估;可預(yù)測左心室的病理性重構(gòu),是評估心肌活力及預(yù)后的可靠工具[13]。

因ESRD患者腎功能衰竭、腎小球清除率降低,釓對比劑在體內(nèi)的半衰期由90 min延長至18～34 h,過長的暴露時(shí)間可能導(dǎo)致累及全身多器官的腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF),這一罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)使得LGE已不再應(yīng)用于ERSD患者。

2.T1成像技術(shù)

T1成像技術(shù)又稱縱向弛豫時(shí)間定量成像技術(shù),是經(jīng)參數(shù)化重構(gòu)的圖像,其中每個像素直接對應(yīng)于相應(yīng)心肌體素的T1弛豫時(shí)間。其允許通過直接測量T1弛豫時(shí)間來消除窗口和信號增強(qiáng)變化的影響,可在標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)模上直接實(shí)現(xiàn)以毫秒為單位的心肌信號的量化,從而能在整體或區(qū)域水平上更好地觀察心肌組織成分[14]。T1弛豫時(shí)間反映了氫原子在被激發(fā)后的縱向恢復(fù)時(shí)間,在既定的磁場強(qiáng)度下且未使用對比劑時(shí),正常心肌組織的T1弛豫時(shí)間有著特定的范圍;若顯著偏離了正常范圍,則提示心肌組織發(fā)生病變[15]。由于釓對比劑與腎源性系統(tǒng)性纖維化之間的相關(guān)性,其臨床應(yīng)用逐漸減少,不使用對比劑的平掃T1成像技術(shù)(native T1-mapping)正在成為一種可行的替代方法,且已被證明與組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)的心臟纖維化相關(guān)[16]。T1弛豫時(shí)間是UC的有效標(biāo)志物,反映了隨著腎功能惡化,ESRD患者心肌彌漫性纖維化程度增加的進(jìn)程,因而對于UC心肌病變的進(jìn)展程度有一定的參考價(jià)值。心肌纖維化狀態(tài)下病變組織的native T1時(shí)間會增加[17],且在行血液透析的ESRD患者中室間隔心肌中的T1信號較對照組患者顯著升高,這表明患者的心肌纖維化水平可能在室間隔處最嚴(yán)重[18]。

平掃T1弛豫時(shí)間是一種極其敏感的指標(biāo),可用于UC的診斷。Edwards等[19]的縱向研究報(bào)告了30名沒有已知心血管疾病的CKD患者的心肌結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)即使在分期為中期的腎病患者(平均估算腎小球?yàn)V過率為50 mL/min),也能觀察到平掃T1弛豫時(shí)間的顯著增加。這表明平掃T1弛豫時(shí)間即使在沒有可觀察到的心肌病變的情況下也能檢測到UC的病理變化。UC的治療中平掃T1成像技術(shù)也具有一定的應(yīng)用價(jià)值,目前已被證明與UC患者血液中N端腦鈉肽前體的增加和身體機(jī)能的下降有關(guān)[20,21]。Shah等[22]在一項(xiàng)納入了39名非缺血性心肌病患者的前瞻性研究中觀察到平掃T1弛豫時(shí)間升高與心室和心房的體積的進(jìn)一步增大、收縮期心室功能的降低等心肌的異常改變有關(guān)。由此可見,平掃T1弛豫時(shí)間可能是在提示UC患者臨床狀態(tài)方面有價(jià)值的標(biāo)志物。然而,迄今為止平掃T1成像技術(shù)技術(shù)在UC預(yù)后中的作用仍有待研究。

平掃T1弛豫時(shí)間雖敏感,但是非特異性的。水腫和淀粉樣蛋白浸潤等多種心肌病變都會導(dǎo)致平掃T1弛豫時(shí)間的增加[23]。因此,平掃T1成像技術(shù)在診斷UC特征性的左心室壁肥厚與纖維化方面尚存在精確度的不足。

3.細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)

細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction,ECV)指細(xì)胞外間質(zhì)體積占整個心肌組織體積的百分比,是由T1衍生的已經(jīng)組織學(xué)研究驗(yàn)證的心肌磁共振參數(shù)。其基本測量方法為:測定釓對比劑注射之前與之后心肌和血池的T1值,及對比劑在血液中的濃度達(dá)到平衡時(shí)的血細(xì)胞比容,再經(jīng)特定公式計(jì)算而得[24]。

心肌釓分布體積與膠原體積分?jǐn)?shù)相關(guān),釓螯合物在病變組織的擴(kuò)大的細(xì)胞外空間中分布增加,因此心肌和血液的對比劑濃度達(dá)到平衡的時(shí)間會延長。ECV是一個比值,具有使不同場強(qiáng)和采集技術(shù)的系統(tǒng)誤差相互抵消的優(yōu)勢,比平掃或注射對比劑后采集的T1弛豫時(shí)間具有更良好的可重復(fù)性[25]。ECV的另一個優(yōu)點(diǎn)是其不以最低信號強(qiáng)度的心肌組織為標(biāo)準(zhǔn)值,因此相較于LGE對心肌彌漫性病變具有更高的敏感性,可以定量測定在LGE圖像中難以觀察到的細(xì)微心肌異常[26],更有助于UC心肌病變的早期發(fā)現(xiàn)。

ECV已經(jīng)廣泛應(yīng)用于急性心肌炎、慢性心肌梗塞、肥厚型心肌病、非缺血性擴(kuò)張型心肌病、心臟淀粉樣變性和全身性毛細(xì)血管滲漏綜合征等多個領(lǐng)域,同時(shí)也具有一定的預(yù)后評估價(jià)值。Wang等[27]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中對134名高血壓患者前瞻性地進(jìn)行了ECV量化,發(fā)現(xiàn)ECV與和左心室肥大(r=0.667,P<0.001)顯著相關(guān);且可在早期發(fā)現(xiàn)LGE結(jié)果無異?；颊叩淖笮氖耶惓?這些異常可能反映了心肌彌漫性纖維化程度的增加,而UC的主要病變正是左心室的肥大與心肌纖維化。

ECV的主要不足之處為對對比劑的使用和對血細(xì)胞比容的依賴性。同LGE一樣,ECV在ESRD患者中可能導(dǎo)致NSF,這也限制了其在UC患者中的應(yīng)用。

4.T1ρ成像技術(shù)

T1ρ弛豫時(shí)間又稱旋轉(zhuǎn)框架中的自旋-晶格弛豫時(shí)間(spin-lattice relaxation time),是對橫向平面施加自旋鎖定脈沖(spin-lock,SL)后測定的自旋-晶格弛豫時(shí)間[28],對低頻的分子運(yùn)動較為敏感,能夠體現(xiàn)組織成分之間的相互作用,因而可用于測定心肌軟組織中蛋白聚糖、蛋白質(zhì)等大分子的含量和相互作用。經(jīng)加權(quán)等后處理技術(shù)T1ρ弛豫時(shí)間可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的映射圖像。

T1ρ成像(T1ρ mapping)技術(shù)對心肌的替代性纖維化和LGE不敏感的彌漫性纖維化有著較好的檢測能力,且在不同病變程度的心肌組織中取值范圍較大,這使其在UC的早期檢查中具有一定的應(yīng)用前景。Wang等[6]設(shè)計(jì)了涉及5種不同自旋鎖定脈沖時(shí)間(分別為5、12、24、36和48 ms,自旋鎖定頻率為400 Hz)的采集方案,在32名無心臟病史或臨床癥狀的ESRD患者中篩選得到了擬合情況較佳的T1ρ加權(quán)成像圖像。該研究發(fā)現(xiàn)與健康志愿者組相比,ESRD患者組的T1ρ值顯著升高[(52.2±4.0) ms vs (49.4±2.6)ms,P=0.001],提示T1ρ成像具有檢測ESRD患者早期心肌異常的潛力。

心肌纖維化指數(shù)(myocardial fibrosis index,mFI)是通過T1ρ色散對比度計(jì)算而得的離散參數(shù)(其中ω為最大自旋鎖定頻率):

心肌纖維化指數(shù)(mFI)=T1ρ(ω)-T1ρ(0Hz)

mFI已被證明在檢測肥厚型心肌病患者的彌漫性心肌纖維化中具有較佳效果。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)即使在肥厚型心肌病患者厚度仍正常的心肌中mFI已經(jīng)可定量評估心肌中纖維化組織的含量,靈敏度等同于或優(yōu)于計(jì)算而得的ECV,且不需要使用對比劑,故而在ESRD患者中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。

然而,T1ρ成像技術(shù)與臨床治療和患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究。有學(xué)者亦指出T1ρ易受組織中其他大分子物質(zhì)含量的影響如較多的膠原蛋白可能會使其增加[30]。且由于采集序列(如回波時(shí)間/自旋鎖定時(shí)間與頻率等設(shè)定)、讀取方案以及映射算法的不同,T1ρ的采集結(jié)果可能會產(chǎn)生差異,這也使得其穩(wěn)定性有待提高。

5.T2成像技術(shù)

T2成像技術(shù)常用評價(jià)軟骨、腰間盤退變等,近年來也應(yīng)用于各種心肌疾病的檢查中[31]。然而,與T1成像相比有關(guān)T2成像技術(shù)在UC的應(yīng)用方面的研究較少。T2成像技術(shù)具有識別潛在肥厚性心肌病患者未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的能力。UC患者的T2值可能增加,在血液透析后則降低,推測可能與左心室質(zhì)量或容積的減少有關(guān)。這說明針對體循環(huán)容量超負(fù)荷的治療可降低心肌的含水量,可能有助于心功能的改善。

6.磷-31磁共振波譜

磷-31磁共振波譜(31 phosphorus-magnetic resonance spectroscopy,31P-MRS)成像可通過特征性譜峰顯示多種含磷代謝物質(zhì)的濃度,無創(chuàng)性地檢測能量代謝和磷脂代謝狀態(tài)。PCr/ATP已用于心肌能量代謝狀態(tài)的測定,在ESRD患者中顯著降低,且與透析時(shí)間之間存在負(fù)相關(guān)[32],提示31P-MRS將有助于先于超聲心動圖和CMR從生化層面早期發(fā)現(xiàn)心肌的收縮功能障礙,從而改善UC患者的預(yù)后。

7.心臟磁共振組織追蹤技術(shù)

心臟磁共振組織追蹤技術(shù)(cardiovascular magnetic resonance tissue tracking,CMRTT)可量化心肌的力學(xué)特征如縮短和扭轉(zhuǎn)等[33],且根據(jù)心肌收縮方向定義了3種類型的應(yīng)變:整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)、整體環(huán)向應(yīng)變(global circumferential strain,GCS)和整體徑向應(yīng)變(global radial strain,GRS)[34]。當(dāng)應(yīng)變的絕對值變小時(shí),則說明心肌收縮程度降低,收縮力下降[35]。

CMRTT可以識別早期或亞臨床的心肌功能障礙,在UC患者的早期診斷和預(yù)后中有一定的利用價(jià)值,尤其有助于還未出現(xiàn)心肌病變相關(guān)體征的UC患者的早期診斷。在進(jìn)行血液透析的ESRD患者中3種類型的應(yīng)變均有所減少,以GLS最為顯著[36],尤其是在室間隔處[18]。在患有ESRD的兒童中GCS(P=0.216)和GRS(P=0.127)亦被證明與心血管事件顯著相關(guān)[10];而在成年ESRD患者中GCS(P=0.048)和GRS(P=0.031)可在進(jìn)行腎移植后獲得顯著改善[37]。

CMRTT雖然與超聲心動圖中的斑點(diǎn)跟蹤技術(shù)相比成本較高,但是與高度依賴操作者的經(jīng)驗(yàn)的超聲心動圖相比,CMRTT掃描成像切面較為規(guī)范,且無需額外的掃描序列、基于電影序列便可生成,具有一定的應(yīng)用前景。

小結(jié)

尿毒癥性心肌病是晚期腎臟病患者常見的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,且預(yù)后較差,是ERSD患者主要的死亡原因之一。UC的特點(diǎn)是左心室的肥厚、擴(kuò)張,以及心肌細(xì)胞的纖維化。延遲或防止UC的發(fā)生對ESRD患者的預(yù)后有重要意義。

心臟磁共振技術(shù)是繼超聲心動圖、心肌活檢、生化標(biāo)志檢測等UC傳統(tǒng)檢查方式后新興的技術(shù),在UC的診斷、治療和預(yù)后中均有重要的應(yīng)用價(jià)值。心肌延遲強(qiáng)化技術(shù)具有強(qiáng)大的顯示心肌不可逆損傷的能力,可將ESRD患者病變心肌劃分為3種增強(qiáng)模式,還可預(yù)測左心室的病理性重構(gòu),但因釓對比劑可能在腎功能不良患者中誘發(fā)腎源性系統(tǒng)性纖維化,現(xiàn)已不再在UC患者中使用。細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)是基于LGE計(jì)算而得的參數(shù),具有較好的可重復(fù)性和敏感度,但同樣受限于對比劑的適用群體。無需使用釓對比劑的磁共振技術(shù)應(yīng)用日趨廣泛,其中平掃T1值在UC病變心肌中升高,其成像技術(shù)可以監(jiān)測到早期病理變化,亦有臨床治療過程中的應(yīng)用價(jià)值,但釓對比劑使用禁忌使其在顯示UC病變中存在特異性不足的弊端;相較于平掃,在采集過程中另外施加自旋鎖定脈沖的T1ρ成像技術(shù)對心肌纖維化有著更好的檢測能力,由T1ρ計(jì)算而得的mFI亦可檢測心肌的廣泛纖維化,但易受心肌內(nèi)其他成分的影響,穩(wěn)定性較差。T2成像技術(shù)具有預(yù)測未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的能力,在UC中的應(yīng)用仍需要更深入研究。磷-31磁共振波譜(31P-MRS)技術(shù)可從生化層面早期發(fā)現(xiàn)心肌的收縮功能障礙。心臟磁共振組織追蹤技術(shù)通過測量3種應(yīng)變類型可識別早期或亞臨床的心肌功能障礙,且無需另外增加掃描序列,但因成本較高而可及性較低。

未來,對ESRD患者安全的心臟磁共振技術(shù)應(yīng)與超聲心動圖、心肌活檢、生化標(biāo)志檢測等方式進(jìn)一步結(jié)合應(yīng)用,重點(diǎn)發(fā)展對腎功能無損害的平掃T1成像、T1ρ成像、動態(tài)參數(shù)等技術(shù),早期發(fā)現(xiàn)、診斷ESRD患者的心肌病變,在UC的治療和預(yù)后中發(fā)揮更加積極的作用。