玄 怡，桑 媛，趙玉娟，黃 琳，楊建衛(wèi)，劉 翔，李明艷，李 霞*

（1．山東省藥品不良反應監(jiān)測中心，濟南 250011；2．威海市食品藥品檢驗檢測研究院，山東威海 264200；3．威海市立醫(yī)院，山東威海 264200；4．山東吉威醫(yī)療制品有限公司，山東威海 264200）

0 引言

隨著社會老齡化和城鎮(zhèn)化進程加快，不健康的生活方式加劇了心血管發(fā)病風險，患者數(shù)量逐年增加，并呈現(xiàn)在低齡、低收入群體中快速增長趨勢。因其高發(fā)病率和致死率使得人們愈加重視。冠狀動脈藥物洗脫支架系統(tǒng)（以下簡稱“冠脈支架”）的介入治療能夠改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病引起的心肌供血不足、心臟動脈阻塞，成為最有效減少患者死亡的治療手段[1]。冠脈支架是第三類高風險醫(yī)療器械，其安全和有效性會直接影響患者健康。在國家高值醫(yī)用耗材集中帶量采購（以下簡稱“集采”）背景下，更多心血管患者將進行介入治療，冠脈支架價格大幅下降后能否保證質量受到了監(jiān)管部門和社會各界的高度關注。

本文根據(jù)冠脈支架集采中選產品質量監(jiān)管工作的實際開展情況[2]，對首個集采周期內的產品風險進行綜合評價，歸納總結山東省醫(yī)院和企業(yè)在集采中存在的難點和問題，提出相應的解決對策，以保障公眾用械安全。

1 冠脈支架發(fā)展歷程

冠脈支架在臨床上用于支撐狹窄閉塞的冠狀動脈血管，減少血管彈性回縮及再塑形，從而保持血管管腔開放和血流暢通。其發(fā)展共經歷單純球囊擴張、裸金屬支架、藥物洗脫支架、生物可吸收降解支架4 個階段，其中生物可吸收降解支架雖然屬于高代際替代品種，但相比于藥物洗脫支架的臨床優(yōu)勢尚存爭議[3-5]，從冠脈支架技術和市場發(fā)展來看，藥物洗脫支架更具性價比和可消費性，在未來一段時間內仍會占據(jù)重要地位。目前集采產品是第二代藥物洗脫支架，表面覆蓋聚合物涂層的金屬支架，與第一代藥物洗脫支架相比，第二代藥物洗脫支架對血管壁的損傷更小、生物相容性更好，從而降低了晚期不良事件的風險，如圖1 所示。

圖1 冠脈支架發(fā)展歷程

2 監(jiān)測數(shù)據(jù)分析

通過檢索2019 年1 月至2022 年10 月國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測系統(tǒng)（以下簡稱“系統(tǒng)”），獲得山東省上報的冠脈支架不良事件報告214 例，其中，集采前（2019 年1 月至2020 年12 月）110 例、集采后（2021 年1 月至2022 年10 月）104 例，兩者數(shù)量基本持平。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)不良事件主要發(fā)生于40 歲及以上人群，男性多于女性，男性多發(fā)于40~69 歲，女性多發(fā)于50~90 歲。雖然不良事件數(shù)量不多，但事件危及生命、導致機體功能的永久性傷害或機體結構的永久性損傷、必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或損傷的嚴重傷害報告有87 例，占比高達40.7%。分析可能是由于隨著年齡增長，身體機能逐漸衰退，人體本身的可代償能力不足，增加了患者介入治療中不良事件發(fā)生的概率以及受到嚴重傷害的風險。

結合臨床、生產和監(jiān)測經驗，對集采冠脈支架不良事件的類型及風險進行相關說明，詳見表1。

表1 集采冠脈支架不良事件主要表現(xiàn)情況

由表1 可見，集采冠脈支架不良事件主要表現(xiàn)為術中植入失?。?6.4%）?；颊卟∽儾课怀０橛袊乐鬲M窄、鈣化、扭曲，以及術者經驗不足、操作方法不規(guī)范或球囊預擴張不充分，都有可能導致支架不能順利到達病變部位。若強行通過，則會損壞支架或損傷血管，當然也不排除支架通過性差等問題。臨床多通過更換支架進行二次介入來解決，導致手術時間延長，給臨床增加不確定性。術前發(fā)生的不良事件（7.4%）因不會造成患者傷害，所以風險極低，提示企業(yè)和醫(yī)院可能存在質量和安全管理相關問題。術后發(fā)生的不良事件（6.1%）為繼發(fā)疾病和支架自身異常，受諸多因素影響，這類事件通常會造成非常嚴重的后果，臨床上可表現(xiàn)為急性心肌梗死或猝死，有很高風險，一旦發(fā)生必須給予足夠的重視。

另外，以產品代號“NIQ”檢索美國食品藥品管理局制造商與用戶機構設備使用（Manufacturer and User Facility Device Experience，MAUDE）數(shù)據(jù)庫，2021年1 月至2022 年10 月的冠脈支架不良事件共有8 262 例，其中，死亡事件占4.3%，造成患者傷害事件占34.5%。排名前十位的事件表現(xiàn)依次為材料損壞（33.3%）、推進問題（31.2%）、無法確定產品還是使用問題（29.1%）、脫位（13.0%）、移除問題（8.2%）、損壞（5.8%）、啟動（2.7%）、球囊問題（2.2%）、定位分離（1.7%）、操作不當（1.6%）等。與山東省相比，MAUDE 數(shù)據(jù)庫中冠脈支架不良事件主要表現(xiàn)大體一致但占比略有不同，嚴重傷害不良事件占比基本持平，百萬人口不良事件報告數(shù)是山東省的25 倍，提示山東省不良事件漏報數(shù)量較多。目前尚未監(jiān)測到異常風險和聚集性信號，說明冠脈支架風險可控。

通過文獻檢索和專家討論對影響因素進行歸類，一是支架本身原因：支架的物理結構（順應性、支撐力、覆蓋面積等）、支架的化學性能（晚期或極晚期血栓的形成多與支架的涂層和載藥情況有關）；二是臨床操作原因[6-7]：使用者對產品的熟悉、操作技術的熟練[8]，治療方案的把握、病變部位的認識，支架型號的選擇，植入支架的數(shù)量，操作時的力度，聯(lián)合器械的選擇情況等；三是患者自身原因：患者特征（性別、年齡、合并癥等）、病變特征（血管直徑和位置、形態(tài)數(shù)量和血管迂曲、病變長度、鈣化程度對支架的牽連）、排異反應、術后生活習慣控制（患者堅持服藥情況及生活方式）。

3 冠脈支架集采存在的問題

2020 年11 月，冠脈支架作為國家首批高值耗材集采品種[9]在山東省落地實施后，省內醫(yī)院積極響應，根據(jù)臨床用械需求優(yōu)先使用中標產品，執(zhí)行集采新價格，降低治療費用[10]，使更多患者享受到了國家的惠民政策[11]。中選企業(yè)讓渡企業(yè)部分管理和經營費用[12]，以大幅降價鞏固甚至擴大國內市場份額，并帶動冠脈業(yè)務產品組合全面發(fā)展，將市場資源向高效益醫(yī)療設備和醫(yī)療服務傾斜，同時大力開拓國外市場，國產品牌的市場占有率不斷擴大。為保證中選產品長期穩(wěn)定供應，山東省藥品監(jiān)督管理局從多角度切實強化中選產品監(jiān)管，每季度與省內中選企業(yè)進行風險會商，國家級飛檢1 次、省級監(jiān)督檢查10次、國家級抽樣檢查1 次、省市級抽樣檢查3 次。在高強度監(jiān)管之下，山東省中選產品企業(yè)質量監(jiān)管體系運行、抽檢、監(jiān)測評價、輿情情況良好。集采改變了冠脈支架的使用結構，中選產品用量大幅增加，未中選產品量價齊降，價格具有明顯溢出效應，在經濟水平欠發(fā)達的地區(qū)更為明顯。同時，促進了產品升級迭代，加速了藥物洗脫支架對低代金屬裸支架的替代，生物可吸收支架價格略有下降，但未發(fā)現(xiàn)高代際品種存在明顯替代效應。國家組織冠脈支架集采是利國利民的政策，效果明顯，但醫(yī)院、企業(yè)和監(jiān)管部門在政策執(zhí)行過程中也存在一些問題。

3.1 醫(yī)院方面

一是履約不到位。省內醫(yī)院整體上已按采購合同超額完成約定采購量，但部分醫(yī)院仍有不同程度的完成率低，還有些醫(yī)院非中選產品采購量過大。二是政策執(zhí)行僵化。因醫(yī)?？刭M控價、使用占比要求和集采量限定等因素，醫(yī)務人員的收入結構改變，集采產品使用積極性低，影響其臨床合理使用，出現(xiàn)2 個支架連接使用代替長支架，接頭處擴展球囊使用和“精準放置支架”“血管內超聲”等增值服務增加的現(xiàn)象，反而使患者醫(yī)療支出加大，存在潛在臨床風險。三是醫(yī)療能力亟須提高。冠脈病變治療已廣泛開展，但縣市級二級以上醫(yī)院綜合實力與大型三甲醫(yī)院還存有差距，對復雜病變的精準認識和治療能力不足。四是缺乏風險監(jiān)測意識。目前國內醫(yī)院中不良事件多為醫(yī)療設備管理部門上報，臨床一線用械人員監(jiān)測工作缺乏自覺性、主動性和責任感，漏報現(xiàn)象普遍存在。

3.2 企業(yè)方面

一是生產供應壓力大。集采初期，中標企業(yè)市場份額突然增加，新配送模式尚在磨合，又有疫情不確定性影響，出現(xiàn)部分型號調劑不當或誤發(fā)貨等情況，導致部分規(guī)格的冠脈支架在個別醫(yī)院出現(xiàn)暫時性缺貨，患者開胸搭橋或者等支架補貨后進行二次手術的比例增加。二是回款預期差距大。雖然政策對回款有明確的硬性要求和規(guī)定，但是醫(yī)院向企業(yè)回款數(shù)目和期限仍有相當距離，不少企業(yè)因為資金壓力大而面臨生存困境。三是事件調查評價困難。一線醫(yī)務工作者參加不良事件監(jiān)測培訓較少，上報報告關鍵信息缺失，問題產品未保留無法檢測分析，增加事件再調查、分析評價的困難[13]。

3.3 監(jiān)督管理方面

一是信息化建設滯后。部分醫(yī)院對高值耗材管理精細化程度不高，因集采冠脈支架規(guī)格繁多，不同載藥支架的有效期、儲存溫度存在一定的區(qū)別，存在關鍵信息缺失，無法追溯，可能導致產品失效、暫時性缺貨而影響臨床使用的風險。二是驗收責任不明。特殊情況下，部分醫(yī)院因無庫存或型號不全，出現(xiàn)先使用后入庫、驗收記錄滯后的情況。三是監(jiān)測監(jiān)管體系薄弱。集采政策覆蓋廣，不良事件為自愿上報，基層監(jiān)管監(jiān)測人員數(shù)量、專業(yè)能力不足，因此目前尚無法對冠脈支架的安全性進行精準評價[14]。

3.4 患者方面

一是集采政策并未限制患者選擇醫(yī)療產品及服務的自由，但部分患者對國產器械的信心仍待加強。二是醫(yī)保以冠脈支架降價之后的中選價為支付標準，全額納入支付范圍，若使用價格超出醫(yī)保支付標準上限的產品時需自費，醫(yī)保外支出更顯昂貴。三是寄希望于先進的醫(yī)療技術，而不愿意改變不良的生活方式，是心血管發(fā)病率居高不下并趨于年輕化的主要原因。

4 完善冠脈支架集采的建議

4.1 規(guī)范醫(yī)療行為

一是增強契約意識。積極總結實施經驗，打消少報量主觀意識，盡可能地準確預報年采購量。二是加強采購和庫存管理能力。做好產品進購驗收工作，提升信息傳遞和采購運轉效率，加強庫存監(jiān)測預警。三是提高診療服務水平。要不斷創(chuàng)新冠脈介入技術療法，利用高端冠脈腔內影像學技術及功能學檢測技術，注重精細化診療和預后效果[15]。四是履行臨床職責。臨床醫(yī)務人員亟須參與到不良事件監(jiān)測工作中來，了解相應的危險因素，嚴格手術適應證的選擇，規(guī)范治療，密切監(jiān)測患者術后情況，積極報告不良事件并提高報告質量，配合企業(yè)事件調查，提高產品可用性，以預防和減少嚴重不良事件的發(fā)生[16]。

4.2 落實主體責任

一是不斷發(fā)展創(chuàng)新防范風險。根據(jù)政策多元化、差異化調整產業(yè)布局，搭建研究平臺促進科技成果轉化，創(chuàng)新制定產品組合策略來滿足臨床需求，開闊醫(yī)療器械、醫(yī)藥產品、醫(yī)療服務等新型醫(yī)療業(yè)態(tài)，抵御集采政策的沖擊。二是降低營銷風險保證供應。調整優(yōu)化集采和非集采業(yè)務，推動冠脈介入業(yè)務從醫(yī)用耗材向醫(yī)療設備轉型，推動銷售人員向臨床支持轉化，同時，引入第三方的平臺商作為補充，保證中選產品供應。三是重視產品防護。集采冠脈支架屬于精細醫(yī)療器械，且對環(huán)境溫濕度有嚴格要求，在搬移、運輸和儲存過程中應時刻保持支架的低溫、無菌防護狀態(tài)。四是加強臨床溝通。增進醫(yī)生和患者的信任，借助產品質量讓公眾從心底接納、認可國產品牌。

4.3 加強監(jiān)管合力

一是推進信息化建設。督促相關單位按照《醫(yī)療器械唯一標識系統(tǒng)規(guī)則》的要求，健全中選產品信息化追溯體系。二是強化信用和履約評價。加強集采產品質量、供應和使用監(jiān)測評估，將結果應用到集采和接續(xù)規(guī)則各個主要環(huán)節(jié)中，發(fā)揮實質性作用[17-18]，并追加盡職免責條款。三是優(yōu)化醫(yī)療服務價格。推進薪酬制度改革[19]，指導醫(yī)院完善內部考核辦法，將激勵政策傳導至醫(yī)務人員，促進醫(yī)療器械科學合理使用。四是改進貨款結算方式。不斷縮短回款周期，減輕企業(yè)資金周轉壓力，幫助企業(yè)將更多的資金和精力投入到創(chuàng)新研發(fā)當中，調動企業(yè)參與集采的積極性[20]；對預付和回款政策落實情況開展常態(tài)化監(jiān)測，對逾期未支付貨款造成不良影響的醫(yī)療機構追究法律責任。五是有序推進社會共治。要保持高度警覺，正確引導社會力量參與安全管理，對不合理醫(yī)療行為建立問責機制。六是重視預防和康復。加強專業(yè)人才培養(yǎng)，通過科普教育提高公眾“大健康”意識，優(yōu)化調整醫(yī)療資源，不斷擴大醫(yī)保覆蓋范圍。七是優(yōu)化接續(xù)工作。在為用而采的原則下[21]，允許醫(yī)院根據(jù)臨床需要靈活采購，引導和鼓勵標外產品將價格調整到合理水平，持續(xù)推進醫(yī)保支付方式改革，進一步減輕患者的醫(yī)療負擔。八是重塑監(jiān)管監(jiān)測體系。探索省市縣統(tǒng)一管理，三級聯(lián)動的不良事件風險防控體系建設。以產品為核心，依法監(jiān)管，加強實踐鍛煉，鍛造高素質的監(jiān)管隊伍，確保上市后產品全周期質量管理更高層次的閉環(huán)。

5 結語

集采冠脈支架安全性雖有著系統(tǒng)的醫(yī)療器械監(jiān)管法律法規(guī)和制度標準進行約束，仍缺乏臨床上足夠多、足夠準確的真實世界數(shù)據(jù)來反饋。下一步，將探索構建以監(jiān)測機構為專業(yè)技術機構、企業(yè)和醫(yī)院依法履行相關責任的“一體兩翼”工作格局，建立適合省內醫(yī)療器械監(jiān)管工作實際需要的警戒制度。集采政策短期內可能會影響到冠脈支架的創(chuàng)新進程，相關臨床研究也會因創(chuàng)新產品的使用限制而受到不利影響[22]。但通過醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)?！叭t(yī)聯(lián)動”，協(xié)同共進，不斷完善集采政策，從長遠角度來看，有利于集采冠脈支架的性能和治療效果不斷進步和提升，滿足多種疾病及復雜病變的需求。