梁 梅 江建燁 毛瑞奎 饒小胖

青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院1.醫(yī)后隨訪部；2.健康管理中心；4.內分泌科，山東 青島 266109；3.青島市城陽區(qū)棘洪灘街道衛(wèi)生健康工作站，山東 青島 266109

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）容易發(fā)生心血管不良事件，甚至進展為終末期腎病[1］。以往研究認為，糖尿?。╠iabetic mellitus，DM）患病10年后可能會出現(xiàn)腎臟受累，但越來越多研究發(fā)現(xiàn)，部分DM診斷之初已存在腎臟損害，腎間質損害合并部分腎小球改變是早期DKD 的主要病理改變[2］。甲狀腺激素參與人體能量代謝，維持產熱和散熱功能平衡，參與胰島素調節(jié)和維持血糖穩(wěn)態(tài)。研究表明，甲狀腺功能障礙性疾病和DM 均為常見內分泌系統(tǒng)疾病，兩者共患的傾向較高。DM 患者易于出現(xiàn)甲狀腺功能異常，如甲狀腺分泌功能低下[3］；慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease， CKD），如腎病綜合征患者常檢測出促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平升高和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平降低[4］。本研究探討甲狀腺激素水平與DKD的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2019年3月至9月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院內分泌科就診的DM患者和日常體檢健康人群為研究對象，250 例DM 伴正常蛋白尿（DM 組），男140例，女110例，年齡（56.01 ± 14.85）歲；250例DM 伴微量蛋白尿（微量蛋白尿組），男145 例，女105 例，年齡（55.36 ± 15.72）歲；250 例DM 伴臨床蛋白尿（臨床蛋白尿組），男140 例，女110 例，年齡（55.62 ± 15.85）歲。對照組為體檢健康人群250例，性別和年齡與DM患者相匹配，男130例，女120例，年齡（56.56 ± 14.96）歲。排除標準：高血壓，血脂異常，急慢性腎小球腎炎或者原發(fā)性腎病綜合征等原發(fā)性腎臟疾病，急慢性腎功能不全或腎衰竭，泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)感染，腫瘤，自身免疫性疾病，乙型、丙型肝炎等患者。DM診斷標準參照2020年中國DM防治指南[5］。

1.2 研究方法

收集研究對象的收縮壓、舒張壓、身高、體質量等人體測量學指標。收集研究對象空腹8 ～ 10 h檢測的血糖、血脂、血肌酐（serum creatinine ，Scr）、TSH、FT3 和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）。留取清晨隨機尿檢測尿肌酐（urinary creatinine，Ucr）、尿微量白蛋白（urinary albumin，Ualb）和根據檢測結果 計 算Ualb/Ucr（urinary albumin to creatinine，UACR），將UACR ＜ 3、3 ～ ＜ 30、≥ 30 g/mol 分別代表正常蛋白尿、微量蛋白尿及臨床蛋白尿（3次檢測至少2 次超過臨界值），檢測時需要排除劇烈運動、感染（包括尿路感染）、發(fā)熱、妊娠、心力衰竭、血糖及血壓嚴重升高等因素影響。測算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），應用簡化修正MDRD 公式[6］。Scr 和尿肌酐均采用肌酐氨基水解酶法；采用免疫濁度法檢測微量白蛋白；通過全自動奧林巴斯生化分析儀檢測血糖、血脂和腎功能指標；TSH、FT3 和FT4 水平通過全自動羅氏電化學發(fā)光分析儀進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布指標以表示，不符合正態(tài)分布指標以M（P25P75）表示，計數資料采用n（%）表示，組間正態(tài)分布的計量資料比較采用方差分析，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用非參數檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，采用秩相關分析DKD 指標與甲狀腺激素水平的相關性。檢驗水準α= 0.05。

2 結 果

2.1 各組之間臨床資料比較

4 組間性別、年齡、舒張壓、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，其他3 組的空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯均增高（P＜ 0.001），而3組之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；與對照組相比，其他3 組的高密度脂蛋白較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001），而3 組之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。詳見表1。

表1 各組之間臨床資料比較[n（%） / ± s / M（P25， P75）］

臨床特征男性年齡/歲收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg體質量指數/（kg·m-2）低密度脂蛋白/（mmo·L-1）甘油三酯 / （mmo·L-1）總膽固醇/（mmo·L-1）高密度脂蛋白/（mmo·L-1）糖化血紅蛋白/%空腹血糖/（mmo·L-1）對照組（n= 250）130（52.00）56.56 ± 14.96 134.09 ± 20.43 83.09 ± 10.28 25.02 ± 2.53 2.73 ± 0.92 1.52（1.27， 2.37）5.58 ± 1.15 1.21 ± 0.38 4.39 ± 1.01 5.17 ± 0.76 DM組（n= 250）140（56.00）56.01 ± 14.85 133.70 ± 19.33 81.45 ± 10.39 24.61 ± 2.98 2.72 ± 0.87 1.76（1.21， 2.66）5.61 ± 1.13 0.82 ± 0.32 8.13 ± 1.38 8.76 ± 0.61微量白蛋白尿組（n= 250）145（58.00）55.36 ± 15.72 133.52 ± 18.79 82.04 ± 10.82 24.19 ± 2.79 2.70 ± 1.01 1.78（1.21， 2.66）5.56 ± 1.20 0.84 ± 0.52 8.25 ± 1.16 8.86 ± 0.43臨床白蛋白尿組（n= 250）140（52.00）55.62 ± 15.85 133.47 ± 18.11 81.22 ± 11.2 24.35 ± 2.58 2.73 ± 0.91 1.81（1.19， 2.58）6.03 ± 1.01 0.85 ± 0.41 8.21 ± 1.15 8.16 ± 0.59 χ2/F/Z 0.323 1.286 0.146 1.635 0.451 2.012 17.003 0.721 18.367 13.951 25.015 P 0.864 0.277 0.864 0.073 0.720 0.064＜ 0.001 0.570＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

2.2 各組之間腎功能及甲狀腺激素指標比較

4組間Scr、UACR、TSH水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001），呈現(xiàn)的趨勢為臨床蛋白尿組 ＞ 微量蛋白尿組 ＞ DM組 ＞ 對照組；4組間FT4水平、FT3水平和eGFR 比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001），呈現(xiàn)的趨勢為臨床蛋白尿組＜微量蛋白尿組 ＜ DM組 ＜ 對照組，見表2。

表2 各組之間腎功能及甲狀腺激素指標比較[M（P25， P75） / ± s］

表2 各組之間腎功能及甲狀腺激素指標比較[M（P25， P75） / ± s］

注：DM組為糖尿病伴正常蛋白尿組。Scr為血清肌酐；eGFR為估算腎小球濾過率；UACR為尿微量白蛋白/尿肌酐；TSH為促甲狀腺激素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺激素。

檢測指標Scr/（mg·L-1）eGFR/[mL·min-1）］UACR[g·mol-1］TSH/mIU·L-1 FT3（pmol·L-1）FT4/（pmol·L-1）對照組（n= 250）7.5（6.4，8.9）99.91（54.21，151.37）0.86（0.51，1.16）0.70 ± 0.28 4.56 ± 0.92 15.70 ± 4.87 DM組（n= 250）10.4（8.3，13.8）67.81（50.87，89.73）7.26（6.50，13.568）1.93 ± 0.63 4.22 ± 0.67 12.12 ± 3.09微量白蛋白尿組（n= 250）15.9（12.5，20.7）39.18（36.30，50.61）62.842（40.56，116.38）2.80 ± 0.57 3.89 ± 0.64 9.01 ± 2.81臨床白蛋白尿組（n= 250）33.8（20.8，57.1）18.74（8.17，17.65）315.39（169.49，530.87）4.20 ± 0.54 3.16 ± 0.81 6.34 ± 2.39 F/Z 35.909 26.987 31.723 42.982 28.982 17.678 P＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

2.3 腎臟功能指標與甲狀腺激素水平的相關性分析

相關性分析結果顯示，DM 組的TSH、FT4 和FT3 水平與Scr、eGFR、UACR 水平不存在相關性（P＞ 0.05）。微量蛋白尿組的TSH 水平與Scr、UACR 呈正相關（P＜ 0.001），與eGFR 呈負相關（P＜ 0.001）；微量蛋白尿組FT3 水平與Scr、UACR和eGFR 水平呈正相關（P＜ 0.001），F(xiàn)T4 水平與Scr、eGFR、UACR 水平不存在相關性（P＞ 0.05）。臨床蛋白尿組的TSH 水平與Scr、UACR 呈正相關（P＜ 0.001），與eGFR 呈負相關（P＜ 0.001）；臨床蛋白尿組FT4、FT3 水平與Scr、UACR 和eGFR 水平呈正相關（P＜ 0.001）。見表3。

表3 不同蛋白尿水平糖尿病患者甲狀腺激素水平與腎功能指標的相關性分析

3 討 論

DM是以血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝紊亂性疾病，全世界五大洲發(fā)病率呈現(xiàn)迅猛增長，根據2021年國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）的DM患病地圖分布顯示，全球18～79歲DM患病人數約5.37 億，其中我國約1.4 億，居全球第一[7］，高患病率使得相關慢性并發(fā)癥迅猛增長，DKD也較為常見[8］，將近一半DM患者合并CKD[9］。CKD患者如不盡早發(fā)現(xiàn)和干預，可發(fā)生心血管不良事件或進展至需要腎臟替代治療的終末期腎病[10］。甲狀腺激素調節(jié)人體能量代謝，調節(jié)心輸出量所需的能量，影響腎臟局部血流，改變腎臟血管的收縮和舒張狀態(tài)，局部血流也能影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能狀態(tài)，通過以上生理機制動態(tài)調節(jié)腎小球濾過功能，維持血肌酐水平的平衡[11］。甲狀腺激素與CKD之間相互影響和相互調節(jié)，其中甲狀腺激素增加鈉-鉀ATP酶活性，調節(jié)腎小管的鈉鉀相互交換、重吸收和分泌，影響腎臟水、電解質代謝；另外CKD影響甲狀腺激素在腎臟代謝，導致體內甲狀腺激素水平改變，再反饋至下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節(jié)甲狀腺激素的分泌。因此，兩者之間互相反饋調節(jié)，CKD 常伴隨亞臨床甲狀腺功能減退和低T3綜合征[12-13］。

本研究結果顯示，DM 患者相比健康人群出現(xiàn)更高的TSH 水平和更低FT3、FT4 水平，相比DM 患者，合并微量白蛋白尿、臨床白蛋白尿的TSH 水平升高更為顯著，F(xiàn)T3、FT4水平降低更為顯著，且TSH水平和FT3、FT4 水平與Scr、eGFR 和UACR 等腎臟功能存在相關性。研究顯示，CKD 的患病與更低FT3 和 更 高TSH 相 關[14］。低eGFR 與 高TSH 相關[15］。DM患者也常有甲狀腺功能異常，Yadav等[16］研究顯示，14.1%的DM 出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退。Zhou 等[17］研究顯示，DM 伴亞臨床甲狀腺功能減退癥患者患CKD 的風險高出0.8 倍，且TSH ≥3.0 mIU/L界值，DKD風險顯著升高（P= 0.027），隨著TSH水平增加，DKD的患病風險增加，TSH每增加1 mIU/L，DKD的患病風險增加1.09倍。Xie等[18］研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退與DM患者的UACR升高相關。Zhao 等[19］研究發(fā)現(xiàn)，DKD 患者的UACR及Scr 水平與TSH 水平呈正向相關性，eGFR 與TSH水平呈負向相關性。

總之，相比健康人群，DM 患者有更高水平的TSH 和更低FT3、FT4 水平，一旦DM 進展至DKD 并發(fā)癥時，以上激素水平異常更加顯著，且TSH 水平與Scr、eGFR 和UACR 明顯相關。但本研究為橫斷面回顧性研究，需要前瞻性隨訪研究進一步證實因果聯(lián)系。本研究提示，臨床醫(yī)生在DKD診治過程中需要密切關注患者的甲狀腺功能狀態(tài)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突