和琳 趙菊珍 馬龍飛

（1. 焦作市第三人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 焦作 454000；2. 焦作市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 焦作 454000）

便秘型腸易激綜合征（Constipation irritable bowel syndrome，C-IBS）主要臨床癥狀有排便困難、大便干結(jié)以及反復(fù)發(fā)作的腹痛，好發(fā)于老年人群[1]。C-IBS可能與胃腸動(dòng)力功能失常、腸道菌群失調(diào)、不良飲食習(xí)慣等因素相關(guān)[2]。目前，臨床對(duì)于C-IBS多以通便類、助消化類、促胃腸動(dòng)力類、解痙劑等藥物治療為主，雖然有一定的療效，但停藥后癥狀易反復(fù)[3]。利那洛肽是新型的鳥苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，可升高細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)磷酸鳥苷的濃度，從而抑制疼痛神經(jīng)纖維活性達(dá)到鎮(zhèn)痛作用；還可刺激機(jī)體分泌碳酸氫鹽及氯離子，促進(jìn)腸液分泌，加快腸道運(yùn)轉(zhuǎn)的速度，并且可有效抑制痛覺神經(jīng)，降低內(nèi)臟敏感度，減輕因便秘引發(fā)的內(nèi)臟痛，因此，利那洛肽具有較好的通便、鎮(zhèn)痛、改善便秘癥狀的作用，同時(shí)又可以緩解腹痛，用于治療老年C-IBS，具有較好的療效[4,5]。但利那洛肽對(duì)腸道菌群的改善作用有限。雙歧桿菌四聯(lián)活菌包含雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌等腸道益生菌，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可促進(jìn)有益菌群定植，保護(hù)腸道屏障，防止內(nèi)毒素異位，抑制致病菌黏附及侵襲，還可對(duì)致病菌產(chǎn)生殺傷作用，從而維持腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡，保護(hù)腸道功能，用于治療腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的CIBS具有較好的調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[6,7]。基于此，本研究納入我院收治的128例老年C-IBS患者，探討雙歧桿菌聯(lián)合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS患者的療效，以及對(duì)患者胃腸道癥狀改善、腸道菌群、胃腸道功能、免疫功能的影響，為臨床治療C-IBS提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取我院2020年5月至2022年3月收治的128例老年C-IBS患者，根據(jù)藥物治療方案不同，分為利那洛肽組和聯(lián)合用藥組，各64例。利那洛肽組男35例，女29例；平均年齡67.65±3.29歲；平均病程5.04±1.37 y；聯(lián)合用藥組男31例，女33例；平均年齡68.08±3.22歲；平均病程4.96±1.31 y。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合C-IBS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；年齡≥60歲；無(wú)溝通交流障礙；患者及家屬同意本研究藥物治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腸道疾?。蝗焉锘虿溉槠谂?；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；惡性腫瘤；依從性差。

1.2 方法

利那洛肽組：采用利那洛肽膠囊（生產(chǎn)廠家：Ironwood Pharmaceuticals GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20191007，藥品規(guī)格：290 μg?粒-1）進(jìn)行治療，早餐前30 min口服給藥，1粒?次-1，1次?d-1。

聯(lián)合用藥組：采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌和利那洛肽膠囊聯(lián)合治療，利那洛肽膠囊給藥方式和給藥劑量與利那洛肽組相同。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（生產(chǎn)廠家：杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S200600010，藥品規(guī)格：0.5 g?片-1）治療，餐后30 min口服，3片?次-1，3次?d-1。

兩組均連續(xù)治療4 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療4 w后，根據(jù)癥狀評(píng)分減分率評(píng)估療效，包含早飽、餐后脹滿、大便性狀、上腹部疼痛、大便次數(shù)、腹脹6個(gè)項(xiàng)目，從無(wú)至重分別計(jì)0～3分，大便性狀：0分（非硬便）、1分（硬便）、2分（有硬結(jié)），大便次數(shù)：＜1次?（3 d）-1為0分、1次?（3 d）-1為1分、1次?（4～5 d）-1為2分、＞1次?（5 d）-1為3分，總分0～17分，分值越高，表示癥狀越嚴(yán)重。標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：癥狀評(píng)分減分率≥80%；有效：80%＞癥狀評(píng)分減分率≥30%；無(wú)效：癥狀評(píng)分減分率＜30%。臨床總有效率為顯效、有效之和。

1.3.2 胃腸道癥狀改善情況

治療前及治療4 w后，采用胃腸道癥狀評(píng)定量表（Gastrointestinal symptom rating scale，GSRS）評(píng)估患者的胃腸道癥狀。共包含腸鳴音、便秘、上腹痛、惡心、胸部不適、反酸、大便稀、饑餓痛、腹脹、腹瀉、是否有口氣、咽喉部不適、小便是否有異味、有便意需立即排便、大便干結(jié)、里急后重16個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目1～7分，總分16～112分，得分越高表示胃腸道癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3 腸道菌群數(shù)量

治療前及治療4 w后，收集患者清晨新鮮糞便，置于無(wú)菌采集器中密封保存（-80 ℃），取1 g糞便樣本加入9 mL生理鹽水稀釋，采用振蕩器充分混勻，再以100倍稀釋法稀釋至10-8，取0.1 mL稀釋液接種至乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌的培養(yǎng)基中（上海雅吉生物科技有限公司），乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌培養(yǎng)基放入?yún)捬醮兄萌?7℃培養(yǎng)箱中厭氧培養(yǎng)48～72 h；腸桿菌培養(yǎng)基置入37 ℃培養(yǎng)箱中需氧培養(yǎng)24 h，計(jì)算乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌的菌落數(shù)量。

1.3.4 胃腸功能相關(guān)指標(biāo)

治療前及治療4 w后，采集患者外周靜脈血約3 mL（空腹），經(jīng)離心（轉(zhuǎn)速：3000 r?min-1，離心半徑10 cm）處理10 min后取血清，采用放射免疫法測(cè)定血清血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）、生長(zhǎng)抑素、一氧化氮、胃動(dòng)素水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.3.5 Th1/Th2免疫功能指標(biāo)

治療前及治療4 w后，與上述同樣的方式收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-4、IL-10、IL-12、干擾素-γ水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 22.0軟件數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例或率（n（%））表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合用藥組臨床總有效率（96.88%）明顯高于利那洛肽組（84.38%）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n（%），n=64）

2.2 胃腸道癥狀改善情況

治療前，兩組GSRS評(píng)分比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療4后，兩組GSRS評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合用藥組GSRS評(píng)分評(píng)分低于利那洛肽組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者GSRS評(píng)分比較（±SD，n=64）

表2 兩組患者GSRS評(píng)分比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別 GSRS評(píng)分(分)治療前 治療4后利那洛肽組 52.87±9.13 33.48±5.17#聯(lián)合用藥組 53.19±8.46 25.43±6.33#*

2.3 腸道菌群數(shù)量

治療前，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌數(shù)量比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療4 w后，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于治療前，腸桿菌、擬桿菌數(shù)量低于治療前，且聯(lián)合用藥組腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于利那洛肽組，腸桿菌、擬桿菌數(shù)量低于利那洛肽組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腸道菌群數(shù)量比較（±SD，n=64）

表3 兩組腸道菌群數(shù)量比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別 乳酸桿菌(log CFU·g-1) 雙歧桿菌(log CFU·g-1) 腸桿菌(log CFU·g-1) 擬桿菌(log CFU·g-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利那洛肽組 7.73±1.25 8.53±1.19# 7.91±1.21 8.61±1.11# 8.97±0.85 8.18±0.71# 9.59±1.28 8.43±1.16#聯(lián)合用藥組 7.68±1.22 9.22±1.03#* 7.94±1.16 9.38±1.24#* 9.02±0.74 7.44±0.69#* 9.63±1.33 7.81±1.04#*

2.4 胃腸功能相關(guān)指標(biāo)

治療前，兩組血清VIP、生長(zhǎng)抑素、一氧化氮、胃動(dòng)素水平比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療4 w后，兩組血清VIP、生長(zhǎng)抑素、一氧化氮水平低于治療前，血清胃動(dòng)素水平高于治療前，且聯(lián)合用藥組血清VIP、生長(zhǎng)抑素、一氧化氮水平低于利那洛肽組，血清胃動(dòng)素水平高于利那洛肽組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胃腸功能相關(guān)指標(biāo)比較（±SD，n=64）

表4 兩組患者胃腸功能相關(guān)指標(biāo)比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別VIP(pg·mL-1) 生長(zhǎng)抑素(pg·mL-1) 一氧化氮(mmoL·L-1) 胃動(dòng)素(pg·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利那洛肽組 41.06±5.38 35.37±3.71# 22.87±3.53 16.28±3.03# 142.33±16.02 83.74±9.16# 133.29±13.84 215.37±28.04#聯(lián)合用藥組 41.25±5.71 30.46±4.93#* 22.39±3.27 11.69±2.74#* 141.82±15.27 67.19±8.41#* 131.25±14.03 241.65±32.01#*

2.5 Th1/Th2免疫功能指標(biāo)

治療前，兩組血清IL-4、IL-10、IL-12、干擾素-γ水平比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療4 w后，兩組血清IL-4、IL-10水平高于治療前，IL-12、干擾素-γ水平低于治療前，且聯(lián)合用藥組血清IL-4、IL-10水平高于利那洛肽組，IL-12、干擾素-γ水平低于利那洛肽組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組Th1/Th2免疫功能指標(biāo)比較（±SD，n=64）

表5 兩組Th1/Th2免疫功能指標(biāo)比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別IL-4（pg·mL-1） IL-10（pg·mL-1） IL-12（pg·mL-1） 干擾素-γ（pg·mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利那洛肽組 93.17±12.08 119.68±12.43# 143.38±13.65 160.47±15.22# 60.78±5.94 51.02±5.27# 30.79±3.84 25.17±4.12#聯(lián)合用藥組 92.46±13.01 137.25±14.01#* 141.25±14.01 179.15±16.63#* 61.25±5.33 45.14±5.11#* 31.82±4.15 21.01±3.01#*

3 討論

腸易激綜合征在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率約為11.2%，其中C-IBS約占發(fā)病人數(shù)的1/3，且呈逐漸上升趨勢(shì)[9]。C-IBS雖不危及生命，但給患者生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響[10]。

本研究創(chuàng)新性選用雙歧桿菌聯(lián)合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS患者，結(jié)果顯示，治療4 w后，聯(lián)合用藥組臨床總有效率高于利那洛肽組，胃腸道癥狀GSRS評(píng)分、腸道菌群數(shù)量、胃腸功能相關(guān)指標(biāo)改善情況均優(yōu)于利那洛肽組。說(shuō)明雙歧桿菌聯(lián)合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS可顯著改善患者腸道菌群失調(diào)及胃腸功能，減輕臨床癥狀，提高臨床療效。分析其原因在于，腸道菌群失調(diào)、胃腸道激素分泌異常是C-IBS發(fā)病的重要機(jī)制，雙歧桿菌四聯(lián)活菌可對(duì)機(jī)體腸道菌群產(chǎn)生正向調(diào)控作用，而利那洛肽可從改善內(nèi)臟敏感度及提高結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)速度方面發(fā)揮加成作用，二者聯(lián)合，具有協(xié)同作用，共同促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)動(dòng)態(tài)平衡、腸道蠕動(dòng)，從而改善胃腸功能，提高臨床療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療4 w后，聯(lián)合用藥組Th1/Th2免疫功能指標(biāo)改善幅度高于利那洛肽組。表明雙歧桿菌聯(lián)合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS可有效調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫功能失衡，使機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫維持平衡，促進(jìn)患者胃腸道功能恢復(fù)。原因在于，C-IBS發(fā)病機(jī)制與Th1/Th2免疫功能失衡有關(guān)，Th1分泌的IL-12、干擾素-γ參與細(xì)胞免疫，Th2分泌的IL-4、IL-10參與體液免疫，在正常人群體內(nèi)，二者所分泌的細(xì)胞因子相互制衡，可維持機(jī)體生理防御穩(wěn)態(tài)，若其表達(dá)失衡會(huì)激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，刺激平滑肌細(xì)胞及腸道神經(jīng)元，提高腸道粘膜敏感性，影響腸道穩(wěn)定，導(dǎo)致腸道菌群失衡及食物不耐受[11-13]。利那洛肽可提高環(huán)鳥苷酸水平，促進(jìn)腸液分泌，加快腸道運(yùn)轉(zhuǎn)的速度，緩解腸道炎性反應(yīng)，改善胃腸功能；而雙歧桿菌四聯(lián)活菌可有效補(bǔ)充腸道蠕動(dòng)所需要的活菌，清除腸道內(nèi)的致病菌，減少腸毒素，改善失衡的腸道菌群和腸道微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)胃腸道消化，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[14]。二者聯(lián)用，可進(jìn)一步改善患者的胃腸道功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。

綜上所述，雙歧桿菌聯(lián)合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS患者可顯著提高臨床療效，改善臨床癥狀，糾正腸道菌群失衡，提高胃腸道功能和Th1/Th2免疫功能。