賈 彬，麥子盈，陳啟文，覃思意，王樂(lè)琪，嚴(yán)詩(shī)楷，李莎莎，肖 雪*

山楂藥用價(jià)值與上市藥品研究進(jìn)展

賈 彬1, 2，麥子盈1, 3，陳啟文1, 4，覃思意1，王樂(lè)琪1，嚴(yán)詩(shī)楷2, 4*，李莎莎2, 3，肖 雪1, 2*

1. 廣東藥科大學(xué) 廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心（中醫(yī)藥研究所），廣東 廣州 510006 2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品快速檢驗(yàn)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣東省藥品檢驗(yàn)所），廣東 廣州 510663 3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120 4. 上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240

山楂屬薔薇科植物，其果實(shí)、葉、種子、根等均具有極高的價(jià)值，在醫(yī)藥、食品、化工等領(lǐng)域均有較廣泛的應(yīng)用。山楂不同部位的藥用功效主要用于治療心腦血管疾病、代謝性疾病、細(xì)菌感染等。隨著研究逐步深入，現(xiàn)已有多種相關(guān)藥品上市，并在臨床上得到廣泛使用。通過(guò)對(duì)山楂不同入藥部位進(jìn)行分類整理，按藥理作用分別對(duì)其上市藥品的臨床應(yīng)用、基礎(chǔ)研究及質(zhì)量研究等進(jìn)行綜述，探討山楂在開(kāi)發(fā)大健康產(chǎn)品方面的優(yōu)勢(shì)，為山楂的綜合利用與開(kāi)發(fā)提供參考。

山楂；上市藥品；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；大健康產(chǎn)品開(kāi)發(fā)；藥用功效

山楂為薔薇科植物山里紅Bge. var.N. E. Br.或山楂Bge.的干燥成熟果實(shí)，又名映山紅果、山里紅、山查等，分布較廣，是中國(guó)特有的藥食兼用樹(shù)種，始見(jiàn)于《本草綱目》[1]。山楂品種來(lái)源復(fù)雜，市場(chǎng)上有北山楂、南山楂（野山楂）、廣山楂、云山楂等，但主要以北山楂、南山楂（野山楂）應(yīng)用最多。2種山楂主要含黃酮類、有機(jī)酸類、原花青素類、三萜類等化學(xué)成分[2]，具有調(diào)血脂、降血壓、強(qiáng)心、抗心律不齊等作用，同時(shí)也是健脾開(kāi)胃、消食化滯、活血化痰的良藥，對(duì)胸膈脾滿、疝氣、血瘀、閉經(jīng)等證具有良好的療效[3]。本文以山楂相關(guān)的上市藥品為對(duì)象進(jìn)行篩選，以藥用部位作為分類條件，分別對(duì)其上市藥品的臨床療效、作用機(jī)制及質(zhì)量研究進(jìn)行綜述，為山楂的綜合利用與開(kāi)發(fā)提供參考。

1 山楂常用藥用部位簡(jiǎn)介

1.1 山楂果實(shí)

山楂果實(shí)又名山楂，是衛(wèi)生部批準(zhǔn)的藥食兩用水果，營(yíng)養(yǎng)豐富，主要含有機(jī)酸、黃酮、三萜類、多糖等成分。有機(jī)酸作為山楂的重要活性成分，為《中國(guó)藥典》2020年版山楂的質(zhì)控指標(biāo)，主要包括枸櫞酸、檸檬酸、蘋果酸等，在降血壓[4]、調(diào)血脂[5]、預(yù)防腫瘤、抗炎等方面療效顯著；含有的維生素C、維生素B2、胡蘿卜素等成分可在有機(jī)酸的保護(hù)作用下促進(jìn)胃分泌消化酶，并能增強(qiáng)酶的活性，促進(jìn)消化吸收。山楂有多種炮制品，如凈山楂、炒山楂、焦山楂、山楂炭、山楂粉等（表1）。山楂多糖亦是山楂中重要的生物活性物質(zhì)，具有抗疲勞、增強(qiáng)免疫力、抗氧化及抗腫瘤的作用。

表1 山楂常見(jiàn)炮制品

1.2 山楂葉

山楂葉氣微，味澀、微苦?，F(xiàn)已從山楂葉中鑒定出黃酮類、三萜類、糖類、有機(jī)酸類等150多種成分[6]，多用于癌癥、心血管疾病和糖尿病的治療[7-9]。研究表明，山楂葉中的黃酮類化合物主要包括槲皮素、蘆丁、金絲桃苷、牡荊素、牡荊素鼠李糖苷等，是山楂葉中主要的活性成分；具有強(qiáng)心、增加冠脈血流量、調(diào)節(jié)血脂及膽固醇、耐缺氧、抑制或清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、改善微循環(huán)及抗炎癥損傷等作用[10-12]，對(duì)心腦血管系統(tǒng)疾病具有較好的臨床應(yīng)用。山楂葉提取物作為一種植物油脂和提取物已納入《中國(guó)藥典》2020年版。

1.3 山楂核

山楂核即為山楂的種子，始載于《滇南本草》，具有消食、散結(jié)、催生之功效，主治食積不化、疝氣、睪丸偏墜、難產(chǎn)。目前，從山楂核中分離鑒定出木脂素類、苯丙素類、黃酮類、糖類等成分，其中木脂素類和苯丙素類等具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化及抑菌等作用[13-15]。

1.4 山楂根

山楂根為薔薇科山楂屬植物山里紅或野山楂Sieb. et Zucc.等的根，始載于《本草綱目》，具有消積、祛風(fēng)、止血、消食積、痢疾、關(guān)節(jié)痛、咯血之效，以行氣散瘀、收斂止血為主。關(guān)于山楂根的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究較少，現(xiàn)已分離鑒定出芹菜素、2,3,4,6-四甲氧基-7-羥基二苯并呋喃、β-胡蘿卜素、β-谷甾醇等成分，具有抗氧化、抗炎等作用[16-17]。

2 山楂相關(guān)上市藥品簡(jiǎn)介

山楂多種藥用部位可發(fā)揮諸多功效，如提高免疫力、降血壓、抗衰老、抑菌等，具有較好的成藥性。特別是果實(shí)、葉、種子，現(xiàn)已有多款藥品上市，臨床應(yīng)用廣泛。如復(fù)心片抗心絞痛療效較好；山楂精降脂片及其系列劑型（分散片、滴丸、軟膠囊等）調(diào)脂功效良好；紅核婦潔洗液可治療由真菌引起的陰道炎、皮膚病。常見(jiàn)山楂相關(guān)的藥物品種見(jiàn)表2。

表2 山楂相關(guān)上市藥物匯總

3 上市藥品防治疾病研究

3.1 對(duì)心腦血管系統(tǒng)影響

3.1.1 治療冠心病引起的心絞痛 心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的暫時(shí)缺血與缺氧所引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[18-20]（圖1）。心絞痛發(fā)病主要源于冠心病，山楂葉制劑可顯著緩解上述癥狀。復(fù)心片治療穩(wěn)定型心絞痛療效與單硝酸異山梨酯緩釋片相似[21]，復(fù)心片對(duì)輕、中、重度心絞痛均有很好療效，且與復(fù)方丹參滴丸相似[22]。臨床研究顯示心安膠囊治療心絞痛總有效率達(dá)76.70%，心電圖總有效率68.1%，硝酸甘油消耗量顯著減少，血壓、血脂、血糖水平顯著降低，治療后心率無(wú)變化，治療中無(wú)明顯的不良反應(yīng)，且療效優(yōu)于化學(xué)藥[23-24]。

臨床研究表明服用益心酮制劑可有效改善心血管疾病。益心酮滴丸可顯著降低心絞痛發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間；復(fù)發(fā)后硝酸甘油用量顯著減少；心電圖有效率顯著提高；全血黏度、血漿黏度及纖維蛋白原下降幅度顯著加強(qiáng)[25-26]。益心酮軟膠囊聯(lián)合硝苯地平控釋片治療后，患者每搏射血量、心臟指數(shù)和左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增高，且聯(lián)用后左室收縮功能指標(biāo)顯著提高[27-28]。益心酮片亦可增強(qiáng)鹽酸曲美他嗪片治療冠心病療效，患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平顯著升高；治療后，患者高敏肌鈣蛋白I、氨基末端腦鈉肽前體水平均顯著降低，血清脂聯(lián)素水平顯著升高[29]。

圖1 心絞痛潛在成因

3.1.2 抗心肌缺血再灌注損傷 缺血所引起的組織損傷是致死性疾病的主要原因，而恢復(fù)血液供應(yīng)后過(guò)量自由基攻擊亦對(duì)組織造成嚴(yán)重?fù)p傷[30-31]（圖2）。山楂葉總黃酮可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶/糖原合成酶激酶-3β/cyclin D1信號(hào)通路發(fā)揮作用[32]，并抑制慢通道Ca2＋內(nèi)流從而抵抗上述病證[33]。益心酮在臨床等效劑量下可顯著降低心肌缺血大鼠心電圖中二期平臺(tái)期（ST段）位移，大鼠血小板聚集率，心肌缺血程度；減少心肌缺血范圍，縮小心肌梗死面積；降低血清冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶等心肌酶的升高程度[34]，對(duì)缺血心肌進(jìn)行多方面保護(hù)，具有改善心肌代謝、清除氧自由基及抗脂質(zhì)過(guò)氧化的綜合作用。

3.1.3 保護(hù)腦血管系統(tǒng) 益心酮不僅對(duì)心血管疾病的療效顯著，對(duì)腦血管同樣有保護(hù)作用。益心酮軟膠囊通過(guò)改善患者體內(nèi)凝血狀態(tài)，有效減輕急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損[35]。益心酮注射液可顯著降低腦水腫，改善神經(jīng)行為，減輕腦出血后神經(jīng)細(xì)胞損傷，并可升高血漿及腦組織勻漿中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低血漿及腦組織中丙二醛及一氧化氮含量[36]，山楂葉總黃酮亦可通過(guò)抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞損傷，減少細(xì)胞凋亡，并且體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[37-38]。

3.2 調(diào)節(jié)血脂代謝異常

血脂異常主要包括總膽固醇、三酰甘油和LDL-C升高、HDL-C降低等。血脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）、動(dòng)脈粥樣硬化、肝炎、高脂血癥等。其可能的治療途徑及致病機(jī)制見(jiàn)圖3（加粗表示潛在的調(diào)血脂機(jī)制）。臨床數(shù)據(jù)顯示，高蛋白血癥患者口服山楂精降脂片可顯著改善總膽固醇、三酰甘油、HDL-C水平，且未見(jiàn)不良反應(yīng)[39]。在聯(lián)合用藥方面，山楂精降脂片聯(lián)合絞股藍(lán)總苷片對(duì)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出現(xiàn)的血脂異常抑制作用顯著高于阿托伐他汀鈣片[40]。蘇齊鑒等[41]通過(guò)臨床試驗(yàn)表明，山楂精降脂片配伍小劑量辛伐他丁可增強(qiáng)其治療高脂血癥的療效，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

Caspase-1-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 NLRP3-NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白-3 ASC-凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白 IL-1β/18-白細(xì)胞介素-1β/18 SERCA-肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶 NCX-鈉鈣交換蛋白

ACAT2-乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶2 NPC1L1-NPC1樣細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體1 LXR-肝臟X樣受體 ASBT-頂端膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SREBP-2-固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2 AMPK-腺苷酸活化蛋白激酶 mTOR-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 PCSK9-前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9靶點(diǎn) HMGCR-3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶 LDLR-LDL受體 FXR-法尼酯X受體 SHP-小異二聚體伴侶 FGF-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 CYP7A1-膽固醇7α羥化酶 ACC-氨基環(huán)丙烷羧酸 FAS-凋亡相關(guān)因子 SCD-1-硬脂酰輔酶A去飽和酶1 PPARα-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α ApoC3-載脂蛋白C3 CPT1-肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1 ABCA1-ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 ABCG5/G8-三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員5/8 CETP-膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白 SR-B1-B族1型清道夫受體 ApoE-載脂蛋白E CM-乳糜微粒 FFA-游離脂肪酸 LCAT-卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 LPL-脂蛋白脂肪酶 HL-肝脂酶 ApoA1-載脂蛋白A1 ABCG1-ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1 ATGL-脂肪甘油三酯脂肪酶 DG-甘油二酯 HSL-激素敏感性脂肪酶 MG-甘油一酯

山楂葉黃酮類化合物可改善DKD模型大鼠的一般狀況和體質(zhì)量，并降低尿素氮、肌酐、三酰甘油和丙二醛水平；提高一氧化氮和SOD水平[42]。益心酮片[43]能顯著降低亞急性酒精性肝損傷大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、AST活性，提高肝組織SOD、谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，降低肝組織丙二醛含量，減輕酒精引起的肝組織病理?yè)p傷，通過(guò)上調(diào)肝細(xì)胞B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)、下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)，從而抑制肝細(xì)胞凋亡起到保肝作用[44]。

3.3 抑制婦科炎癥

3.3.1 單獨(dú)給藥 婦科炎癥指女性生殖器官炎癥，是女性的常見(jiàn)疾病，女性的生殖器官通常在受到各種致病菌侵襲感染后發(fā)生不同的急性和慢性炎癥。紅核婦潔洗液、舒康凝膠劑能通過(guò)多靶點(diǎn)多通路抑制病原菌入侵和繁殖，并調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，減少氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗感染的作用。臨床研究表明，紅核婦潔洗液可顯著改善細(xì)菌性陰道病患者陰道干澀、失眠多夢(mèng)、頭暈?zāi)垦＃皻馕冻舴x”單項(xiàng)癥狀[45]；治療輕中度需氧菌性陰道炎（aerobic vaginitis，AV）或背景菌落為小桿菌樣菌AV患者具有較好療效，可顯著改善陰道微生態(tài)環(huán)境[46]。

紅核婦潔洗液具有體外抑制、消除白念珠菌生物膜能力，對(duì)淺部真菌有抑菌和殺菌作用。研究報(bào)道其可抑制白念珠菌菌絲生成，減少胞外基質(zhì)堆積，抑制、消除生物膜，并提高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平[47]。紅核婦潔洗液可有效促進(jìn)妊娠期霉菌性陰道炎患者陰道菌群環(huán)境的改善，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[48]；并能夠顯著提高局部組織中溶菌酶含量，改善瘡瘍的癥狀及病理變化；抑制金黃色葡萄球菌和大腸埃希氏菌的感染，對(duì)兔細(xì)菌性陰道炎療效顯著[49]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，紅核婦潔洗液中齊墩果酸、對(duì)羥基苯甲酸、沒(méi)食子酸、原兒茶酸、延胡索酸等通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激和缺氧反應(yīng)，其潛在通路主要涉及脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路及腫瘤壞死因子、Toll樣受體和核因子-κB等信號(hào)通路[50-52]。

3.3.2 聯(lián)合用藥 在聯(lián)合用藥方面，紅核婦潔洗液聯(lián)合康婦炎膠囊可顯著降低霉菌性陰道炎患者血清白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-8、IL-13水平，提高分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）、IgG、IgM水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生和復(fù)發(fā)[53]；聯(lián)用保婦康栓[54-55]使外陰瘙癢消失時(shí)間、陰道黏膜充血消失時(shí)間、白帶恢復(fù)正常時(shí)間均縮短，陰道分泌物中IL-6、IL-4水平顯著降低，且對(duì)孕婦及胎兒無(wú)不良影響[56]。舒康凝膠劑可增強(qiáng)云南白藥對(duì)子宮頸環(huán)形電切術(shù)術(shù)后出血及創(chuàng)面修復(fù)的療效，減少創(chuàng)面出血量，縮短持續(xù)時(shí)間，加快滲液吸收，促進(jìn)痂皮脫落[57]。舒康凝膠劑聯(lián)合雌二醇凝膠可改善萎縮性陰道炎患者血清雌激素水平，對(duì)促卵泡生成素水平及子宮內(nèi)膜無(wú)明顯影響[58]，與甲硝唑聯(lián)合用藥能有效減輕老年性陰道炎癥狀[59]，并有望成為雌激素禁忌患者的替代治療藥物。

3.4 其他作用

紅核婦潔洗液對(duì)病理及產(chǎn)后會(huì)陰傷口護(hù)理有很好的臨床療效。臨床研究結(jié)果顯示[60]，使用紅核婦潔洗液對(duì)會(huì)陰進(jìn)行護(hù)理，發(fā)生傷口愈合不良的病例更少，切口愈合情況較高，恢復(fù)后菌群失調(diào)率較低[61]，腸線不吸收情況發(fā)生率低，患者滿意度較高[62]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該洗液對(duì)孕鼠的生殖能力、胚胎形成和胎仔外觀、骨骼及內(nèi)臟生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響[63]。舒康貼膏對(duì)軟組織損害性疼痛療效顯著優(yōu)于麝香虎骨止痛膏，并且對(duì)急性損傷療效更佳[64]，亦有臨床研究指出舒康貼膏對(duì)嬰幼兒秋季腹瀉療效顯著[65]。

4 山楂相關(guān)上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與研究

4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

源于山楂的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等。山楂精降脂片配方成分為山楂提取物，主要含有黃酮、熊果酸等，其中無(wú)水槲皮素作為定量指標(biāo)，納入《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑（第9冊(cè)）》。以山楂葉為原料制備的藥物包括復(fù)心片、心安膠囊、益心酮等，其中益心酮片及益心酮分散片納入《中國(guó)藥典》2020年版，其指標(biāo)成分為牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷。復(fù)心片則以山楂葉干浸膏為指標(biāo)成分對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，鹽酸-鎂粉還原反應(yīng)和熒光指示劑法作為鑒別方法。心安膠囊主要活性成分無(wú)水蘆丁作為其質(zhì)量評(píng)判指標(biāo)成分[《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑（第3冊(cè)）》]。舒康貼膏與舒康凝膠劑的指標(biāo)成分含酸量為醋酸，含酚量以愈創(chuàng)木酚計(jì)算，其中舒康貼膏收載于《中國(guó)藥典》2020年版。紅核婦潔洗液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（WS3-056(Z-010)-2001(Z)-2021）中指紋圖譜項(xiàng)下明確了13個(gè)共有峰，8個(gè)化學(xué)成分，并以愈創(chuàng)木酚作為含量測(cè)定指標(biāo)成分。

4.2 質(zhì)量研究

為提升山楂精降脂片的制備工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有研究者通過(guò)正交試驗(yàn)得出用2倍量70%乙醇回流提取3次，每次2 h，得到山楂提取物收率為5.00%、總黃酮含量10.00%、熊果酸含量6.35%[66]。在指標(biāo)成分評(píng)價(jià)方面，林軼男等[67]采用高效液相色譜技術(shù)（high performance liquid chromatography，HPLC）成功建立齊墩果酸和熊果酸含量測(cè)定方法，對(duì)山楂精降脂片的質(zhì)量控制具有參考意義。

王守愚等[68]、英錫相等[69]和張志成[70]采用HPLC建立了心安膠囊中金絲桃苷、牡荊素、槲皮素的含量測(cè)定方法。王領(lǐng)弟等[71]利用主成分分析（principal component analysis，PCA）和聚類分析（cluster analysis，CA）構(gòu)建心安膠囊化學(xué)模式識(shí)別方法，并建立指紋圖譜共有模式。李艷榮等[72]結(jié)合CA、PCA和偏最小二乘法判別分析（partial least squares discrimination analysis，PLS-DA）對(duì)心安膠囊進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，更全面分析了心安膠囊的成分信息。

趙彩云等[73]采用HPLC構(gòu)建益心酮片的含量測(cè)定方法，增加蘆丁、金絲桃苷作為質(zhì)控成分并提升原有質(zhì)控成分檢測(cè)限。董志華等[74]建立了益心酮軟膠囊中牡荊素鼠李糖苷的檢測(cè)方法；朱磊等[75]則開(kāi)展了注射用益心酮中金絲桃苷的定量方法研究。這些研究對(duì)建立益心酮制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供了較好的研究基礎(chǔ)。

以山楂核為原料開(kāi)發(fā)的藥物——紅核婦潔洗液及舒康凝膠劑，其成分主要為三萜類、木脂素類等。秦榮新等[76]通過(guò)HPLC技術(shù)構(gòu)建活性成分熊果酸的含量測(cè)定方法，為舒康凝膠劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升奠定基礎(chǔ)。饒鴻宇等[77]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)鑒定了紅核婦潔洗液中92個(gè)化合物，闡明了該藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)。溫娜等[78]采用氣相色譜-氫火焰離子化檢測(cè)技術(shù)對(duì)15批紅核婦潔洗液進(jìn)行分析，得到9個(gè)共有指紋峰；林林等[79]對(duì)指紋圖譜進(jìn)行優(yōu)化，將上述指紋峰進(jìn)行定量處理，構(gòu)建特征性強(qiáng)、重復(fù)性好的GC指紋圖譜。上述研究可為山楂核相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)與評(píng)價(jià)提供有價(jià)值的參考。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

山楂作為我國(guó)特有的藥食兼用樹(shù)種，其藥用價(jià)值十分豐富?；谥参锷介煌幱貌课坏臐撛趹?yīng)用價(jià)值，需進(jìn)行系統(tǒng)深入研究，實(shí)現(xiàn)山楂植株的綜合利用與開(kāi)發(fā)。為加快山楂綜合利用開(kāi)發(fā)，建議從以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究。

5.1 加強(qiáng)上市藥物的深入研究

5.1.1 采用現(xiàn)代技術(shù)手段，揭示已上市藥物治療疾病的潛在機(jī)制 藥物療效和安全性與作用機(jī)制密切相關(guān)，明確其機(jī)制可提高臨床用藥準(zhǔn)確率，有效控制病情并降低患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的幾率。目前山楂相關(guān)上市中藥制劑研究較多，其防治病種多樣，臨床療效確切，但其藥效成分及作用機(jī)制尚不完備，如山楂精降脂片治療高脂血癥作用機(jī)制鮮有報(bào)道；復(fù)心片、心安膠囊抗冠心病、心絞痛作用機(jī)制尚不明確；益心酮發(fā)揮活血化瘀功效成分研究還比較缺乏，尚未有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)揮化濁降脂作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。故對(duì)山楂已上市藥品尤其是山楂核、山楂葉制劑建議展開(kāi)系統(tǒng)深入研究。建議以現(xiàn)有上市藥物為基礎(chǔ)，以臨床療效為導(dǎo)向，構(gòu)建符合中醫(yī)藥特色的經(jīng)典疾病模型病證結(jié)合模型，開(kāi)展基于類器官、器官芯片等新技術(shù)與傳統(tǒng)藥理藥效技術(shù)相結(jié)合的模型構(gòu)建與評(píng)價(jià)研究，應(yīng)用于山楂上市藥物的基礎(chǔ)研究中。

5.1.2 中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合，探索已上市藥物臨床新應(yīng)用 山楂相關(guān)藥物已上市多年，臨床療效確切，但中醫(yī)藥防治疾病的歷史悠久、理論完整、實(shí)踐豐富，同時(shí)又具有鮮明的特色和優(yōu)勢(shì)。中藥往往具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同調(diào)控作用，而山楂活性單體成分是中藥發(fā)揮防治疾病功效的物質(zhì)基礎(chǔ)，可據(jù)此深入挖掘，開(kāi)發(fā)現(xiàn)有藥物的潛在新用途。

山楂果、山楂葉、山楂核、山楂根歸肝經(jīng)，在中醫(yī)理論中，肝被稱為“將軍之官”，控制身體氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)情緒。山楂果、山楂核、山楂根亦入胃經(jīng)，為“中央之官”，可控制能量代謝，調(diào)節(jié)人體氣血。山楂果亦入脾經(jīng)，為“后天之本”，主起運(yùn)化作用，可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。可見(jiàn)，山楂在上述系統(tǒng)疾病中具有良好的應(yīng)用前景。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，山楂中的各種維生素可刺激胃腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)消化液分泌，利于消化和吸收；三萜類物質(zhì)具有調(diào)節(jié)血脂、降低血壓的作用；花青素可發(fā)揮其抗氧化作用，進(jìn)而保護(hù)心血管系統(tǒng)；黃酮類物質(zhì)亦可減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，緩解心臟病和冠心病癥狀；芳香酮化合物可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，起到鎮(zhèn)靜安眠的效果[80]。提示可依據(jù)成分對(duì)現(xiàn)上市藥品進(jìn)行功效再開(kāi)發(fā)研究。

5.1.3 構(gòu)建山楂不同藥用部位的上市藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)體系 山楂用品來(lái)源多樣，炮制品種類繁多，且存在地方品種混淆，各藥用部位有其獨(dú)特的適應(yīng)證，地方標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)共存；且山楂相關(guān)上市藥品的制備工藝不同，主要成分不同，使得山楂制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制水平不一致，導(dǎo)致制劑產(chǎn)品質(zhì)量可能存在不穩(wěn)定性。同時(shí)，臨床應(yīng)用中山楂的消食、化瘀、調(diào)脂、消炎功效復(fù)雜，現(xiàn)有的評(píng)價(jià)體系尚未統(tǒng)一，不能體現(xiàn)其各項(xiàng)差異的質(zhì)量?jī)?nèi)涵。

建議針對(duì)其不同藥用部位及制備工藝，對(duì)目前上市藥品逐級(jí)分類，根據(jù)山楂不同部位的特征性化學(xué)成分構(gòu)建藥品的特征圖譜和/或指紋圖譜。采用質(zhì)量標(biāo)志物等新理念和新技術(shù)，優(yōu)選出不同臨床功效的山楂不同藥用部位的質(zhì)量標(biāo)志物（群），對(duì)特征成分進(jìn)行量化，建立不同藥品質(zhì)控指標(biāo)，構(gòu)建山楂相關(guān)藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

5.1.4 采用過(guò)程分析技術(shù)，加強(qiáng)上市藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量把控 中藥制劑由于原料來(lái)源多樣，制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程中各環(huán)節(jié)均對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生極大影響?？刂粕a(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵工序，是藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的有效措施。在中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中，原料、中間體和工藝等關(guān)鍵質(zhì)量屬性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用。

建議針對(duì)山楂相關(guān)上市藥品，開(kāi)展生產(chǎn)過(guò)程全程工藝摸排，明確對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性，構(gòu)建“原料-中間體-成品”全鏈條的質(zhì)量分析與控制體系。進(jìn)一步采用現(xiàn)代分析技術(shù)和過(guò)程控制技術(shù)，保障生產(chǎn)工序的穩(wěn)定與可控運(yùn)行。在對(duì)山楂原料、中間體和工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，應(yīng)根據(jù)山楂原料和工藝特點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性的優(yōu)化設(shè)計(jì)。同時(shí)結(jié)合過(guò)程分析技術(shù)對(duì)身纏工藝中關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)（或檢測(cè)）以利于質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。

5.2 加強(qiáng)山楂原料的深入研究

5.2.1 加強(qiáng)山楂藥用部位的深入研究 山楂的主要藥用部位為果實(shí)、葉、種子，其制成的上市藥物種類豐富，功能主治與適應(yīng)證相對(duì)明確。現(xiàn)有報(bào)道山楂果在抗疲勞、增強(qiáng)免疫力、抗氧化及抗腫瘤等方面具有藥理活性，但目前上市藥品罕見(jiàn)類似功效；山楂根具有明顯的行氣散瘀、收斂止血的功效，具有良好的成藥性，提示在上述方面展開(kāi)深層次研究。山楂葉在《本草綱目》中記載為“消食”之品，主要用于活血化瘀、理氣通脈、化濁降脂。研究顯示，山楂核具有抗腫瘤、抗病毒的獨(dú)特功效。

針對(duì)上述應(yīng)用，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，選擇合適的提取方式和制劑工藝，有針對(duì)性地進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。為深入研究特定工藝提取的活性物質(zhì)群，可以采用適宜的提取分離純化技術(shù)來(lái)獲得高純度的提取物，以便進(jìn)行進(jìn)一步的研究。如使用超臨界CO2萃取技術(shù)來(lái)提取具有揮發(fā)性和油脂性的成分，并進(jìn)行相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性研究。此外，需要重視山楂果實(shí)鮮品和干品在成分和功效方面可能存在的差異，這也是一個(gè)需注意的研究重點(diǎn)。

5.2.2 深入挖掘山楂其他部位的藥用價(jià)值 研究顯示，山楂花中黃酮類化合物含量位居山楂植株榜首，且在抗氧化方面極具潛力，可開(kāi)發(fā)植物山楂抗氧化的有效部位群。其中的低聚原花青素在各種體內(nèi)研究中，發(fā)現(xiàn)可以對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的氧化應(yīng)激產(chǎn)生保護(hù)作用。山楂樹(shù)皮水提物對(duì)深I(lǐng)I度燙傷皮膚愈合效果顯著，并具有廣譜抗菌作用。山楂根、嫩枝等部位鮮有研究，亦可對(duì)其展開(kāi)整體研究。

5.3 加強(qiáng)山楂作為大健康產(chǎn)品的研究

山楂作為衛(wèi)生部批準(zhǔn)的藥食兩用水果，其毒性小、不良反應(yīng)少、樹(shù)體抗逆性強(qiáng)、病蟲(chóng)害少，在開(kāi)發(fā)為大健康產(chǎn)品方面具有極高的潛力。研究顯示，從山楂中分離出的黃酮類成分可顯著提高小鼠淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+的值，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力[81]。山楂葉多糖在調(diào)節(jié)肥胖幼鼠血糖、血脂水平的同時(shí)，亦可使高脂和低免疫力導(dǎo)致的體質(zhì)量失衡恢復(fù)至接近健康大鼠水平[82]。提示其可以作為藥膳材料、保健飲品等。山楂花具有的抗氧化活性，對(duì)皮膚氧化過(guò)程具有抑制作用，結(jié)合花本身自有的香氣，可提取其揮發(fā)油成分，開(kāi)發(fā)成化妝品及安全無(wú)公害的食品防腐劑。山楂經(jīng)典的消食健胃、行氣散瘀和化濁調(diào)脂功效，可直接開(kāi)發(fā)為茶點(diǎn)、果醬等產(chǎn)品，輔助治療肥胖、代謝綜合征等疾病。亦可制成功能飲品用于緩解疲勞，提高免疫力。山楂核中含有的木脂素類成分具有極強(qiáng)的抗炎殺菌活性，可開(kāi)發(fā)為果蔬滅菌劑使用。將山楂中醫(yī)功效與現(xiàn)代應(yīng)用相結(jié)合，開(kāi)發(fā)山楂相關(guān)的系列大健康產(chǎn)品。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on medicinal value ofand related marketed drugs

JIA Bin1, 2, MAI Zi-ying1, 3, CHEN Qi-wen1, 4, QIN Si-yi1, WANG Le-qi1, YAN Shi-kai2, 4, LI Sha-sha2, 3, XIAO Xue1, 2

1. Guangdong Metabolic Disease Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine (Institute of Traditional Chinese Medicine), Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China 2. Key Laboratory for Rapid Testing Technology of Drugs of National Medical Products Administration, Guangdong Institute for Drug Control, Guangzhou 510663, China 3. The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China 4. College of Pharmaceutical Sciences, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China

Shanzha () is a plant belongs to the Rosaceae family. Its fruits, leaves, seeds, and roots all have high value and are widely used in the fields of medicine, food, and chemical industry. The medicinal properties of different parts ofare mainly focused on cardiovascular and cerebrovascular diseases, metabolic disorders, and bacterial infections. With in-depth research, multiple related drugs have been introduced to the market and widely used in clinical practice. By organizing and classifying the different medicinal parts, this study provides a review of the clinical applications, basic research, and quality studies of the marketed drugs based on their pharmacological effects. Furthermore, it explores the advantages ofin developing products for overall health, providing a reference for the comprehensive utilization and development of.

; marketed drugs; quality standard; great health product development; medicinal effect

R286

A

0253 - 2670(2023)20 - 6878 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.031

2023-05-10

廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目珠江科技新星專項(xiàng)（201610010113）；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品快速檢驗(yàn)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題（KF2022002，KF2022006）

賈 彬（1999—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幏治雠c質(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail: liberty_jia@163.com

通信作者：肖 雪，碩士生導(dǎo)師，副研究員，從事中藥分析與質(zhì)量評(píng)價(jià)研究。E-mail: erxiaohappy@163.com

嚴(yán)詩(shī)楷，碩士生導(dǎo)師，副研究員，從事中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究。E-mail: shkyan@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]