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        非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療對(duì)比單純放療的回顧性研究

        2023-10-19 07:27:14張?chǎng)?/span>王明偉許映華李曙光俞華林
        當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2023年18期
        關(guān)鍵詞:肺癌血清差異

        張?chǎng)趺鱾ィS映華,李曙光,俞華林,李 偉

        (南通市第三人民醫(yī)院放療科,江蘇 南通 226001)

        最新數(shù)據(jù)表明,肺癌的發(fā)病率和致死率居全球首位[1]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)作為肺癌最常見(jiàn)的病理類型,約占全部肺癌的85%,其中有超過(guò)50% 的患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,可導(dǎo)致骨不良事件(Skeletal related events,SREs)的發(fā)生,降低患者的生活質(zhì)量,縮短生存時(shí)間[2]。放療(Radiotherapy)可有效緩解NSCLC 骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛,降低SREs 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)可以重新激活T 細(xì)胞免疫,已經(jīng)被成功用于所有階段的NSCLC 患者的治療中。近年來(lái),越來(lái)越多研究NSCLC 免疫治療聯(lián)合放療的臨床試驗(yàn)得到開(kāi)展,但尚未得到一致性結(jié)論[3]。此外,關(guān)于NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者免疫治療聯(lián)合放療的研究尚未開(kāi)展。因此,本中心回顧性選取了33 例NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者,探究骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療對(duì)比單純放療的療效及毒副反應(yīng)情況。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        回顧性選取2018 年1 月至2020 年12 月南通市第三人民醫(yī)院放療科收治的33 例NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2017 年版)》診療標(biāo)準(zhǔn),確診NSCLC,符合骨轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)并有可測(cè)量評(píng)估的病灶;(2)既往未接受過(guò)任何抗腫瘤治療;(3)精神及認(rèn)知功能正常;(4)一般情況良好,可以耐受放療;(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月;(6)病歷及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕婦及哺乳期女性;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)合并自身免疫性疾病者;(4)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者;(5)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,需重癥監(jiān)護(hù)支持治療者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為放免組(17 例)和放療組(16例)。兩組的年齡、性別、吸煙史、ECOG 評(píng)分、病理類型、組織分化程度、程序性死亡受體配體1(PDL1)表達(dá)水平及轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等一般資料相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        1.2 方法

        兩組均予以常規(guī)鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上,放療組采取適型調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療,放射劑量為30 Gy/3 Gy×10 F/2 周。放免組在放療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗注射液治療,200 mg ivgtt q3w(200 mg,靜脈滴注,每3 周一次),當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重免疫副反應(yīng)、疾病進(jìn)展或其他嚴(yán)重意外狀況時(shí)停藥。

        1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

        比較兩組的近期療效及中位總生存期(OS),療效評(píng)估依據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)[4],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)??陀^緩解率(ORR)= 完全緩解(CR)率+部分緩解(PR)率;疾病控制率(DCR)=完全緩解(CR)率+部分緩解(PR)率+ 穩(wěn)定(SD)率。比較兩組治療前后的免疫指標(biāo),包括CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞及CD4+T 細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞。比較兩組治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平,包括血清癌胚抗原(CEA)、可溶性細(xì)胞角蛋白19 片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。比較兩組治療后毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以[例(%)] 表示,采用χ2 檢驗(yàn),非正態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位間距)M(P25,P75)表示,采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組近期療效及OS 的對(duì)比

        放免組的ORR 為52.94%,DCR 為82.35%,均高于放療組的18.75% 和43.75%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。治療結(jié)束后定期隨訪發(fā)現(xiàn),放免組的OS 為4 ~42 個(gè)月,中位OS 為29 個(gè)月;放療組的OS 為4 ~29 個(gè)月,中位OS 為15 個(gè)月。放免組的OS 較放療組顯著延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)圖1。

        圖1 兩組的生存曲線圖

        表1 兩組近期療效的對(duì)比[例(%)]

        2.2 兩組治療前后的免疫指標(biāo)的對(duì)比

        治療前,兩組的CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞水平及CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比值相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,放免組的CD4+T 細(xì)胞水平和CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比值均高于放療組,CD8+T 細(xì)胞水平低于放療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

        表2 兩組治療前后的免疫指標(biāo)的對(duì)比[M(QL,QU)]

        2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比

        治療前,兩組的血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,放免組的血清CEA、NSE 水平均較治療前降低,放療組的血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平均較治療前升高。治療后,放免組的血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平均低于放療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

        表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比[M(QL,QU)]

        2.4 兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比

        治療后,放免組的毒副反應(yīng)有骨髓抑制(1 例)、肺炎(2 例)、甲狀腺功能減退(1 例);放療組的毒副反應(yīng)有骨髓抑制(1 例)、肺炎(1 例)。治療后,兩組骨髓抑制、肺炎、甲狀腺功能減退的發(fā)生率相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

        表4 兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比[例(%)]

        3 討論

        肺癌目前是我國(guó)致死率排名第一的惡性腫瘤,骨轉(zhuǎn)移是肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,50% ~70% 的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)骨骼或神經(jīng)病理性疼痛、病理性骨折、高鈣血癥、神經(jīng)根損傷或脊髓壓迫等表現(xiàn)。盡管少數(shù)單發(fā)的肺癌骨轉(zhuǎn)移可以被治愈,但是對(duì)于大多數(shù)患者而言,骨轉(zhuǎn)移的治療是姑息性的。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療包括常見(jiàn)的放療、放射性同位素治療、雙膦酸鹽類藥物治療、三階梯藥物鎮(zhèn)痛治療、手術(shù)治療等。全身化療及內(nèi)分泌治療亦可在治療腫瘤原發(fā)病灶的同時(shí)起到控制骨轉(zhuǎn)移發(fā)展、緩解疼痛的作用[5]。近年來(lái),免疫治療在腫瘤治療中的地位日益突出,其關(guān)鍵機(jī)制是特異性結(jié)合程序性死亡受體1(PD-1)/PD-L1或CTLA-4 靶點(diǎn),現(xiàn)已成功應(yīng)用于各期NSCLC 的治療中,并顯示出良好的臨床療效。PD-1 抑制劑能夠阻斷腫瘤細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞表面PD-L1 受體與CD8+T 細(xì)胞表面PD-1 受體的相互作用,重新激活CD8+T 細(xì)胞的殺傷腫瘤能力,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前,局部姑息性放療仍然是骨轉(zhuǎn)移瘤最重要的治療方式之一,可以有效緩解疼痛癥狀并保留骨的功能性和完整性[6]。現(xiàn)階段,關(guān)于NSCLC 骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療的研究尚不充分。在本研究中我們回顧性選擇了33 例NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者,分為放免組與放療組,通過(guò)對(duì)比兩組的療效發(fā)現(xiàn),放免組較放療組DCR 明顯升高(82.35% vs 43.75%),OS 延長(zhǎng)(中位OS :29 個(gè)月 vs 15 個(gè)月),且未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。KEYNOTE-001 研究的二次分析發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用派姆單抗之前接受任何放療的患者其無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS 均顯著延長(zhǎng)。王康馨等[7]的研究也發(fā)現(xiàn),PD-1/PD-L1 抑制劑和放療聯(lián)合治療可以改善晚期NSCLC 患者的OS、PFS 和腫瘤應(yīng)答率,且不增加嚴(yán)重不良事件。這與我們的研究結(jié)果相一致。

        放療被認(rèn)為是一種免疫調(diào)節(jié)手段,是引發(fā)免疫反應(yīng)的最強(qiáng)治療方式之一[8]。局部放療不僅可以通過(guò)增加腫瘤特異性抗原的呈遞而起到“原位疫苗”的作用,還可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境,使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”,從而增強(qiáng)全身免疫反應(yīng)[9]。本研究結(jié)果也表明,治療后放免組的CD4+T 細(xì)胞水平較治療前升高,提示放療能夠激活患者的免疫功能,產(chǎn)生免疫應(yīng)答,提高患者的DCR 并延長(zhǎng)生存時(shí)間。放療與免疫治療在單獨(dú)使用時(shí)都能在正常組織中引起毒性,聯(lián)合治療也可能導(dǎo)致毒性特征和機(jī)制的重疊[10]。本研究中,放免組中1 例出現(xiàn)2 級(jí)骨髓抑制,2 例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎,1 例出現(xiàn)甲狀腺功能減退,放療組中1 例出現(xiàn)2 級(jí)骨髓抑制,1 例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎,兩組骨髓抑制、肺炎、甲狀腺功能減退的發(fā)生率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)3 級(jí)及以上的毒副反應(yīng)。有趣的是,多項(xiàng)研究表明,在接受放療聯(lián)合免疫治療的NSCLC 患者中,多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件可能延長(zhǎng)PFS 和OS 或增加ORR 并延緩疾病進(jìn)展[7],這表明免疫相關(guān)性不良事件可能是免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志。

        綜上所述,相較于單純放療,給予NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者放療聯(lián)合免疫治療療效更優(yōu),能有效延長(zhǎng)患者的DCR 和OS,增強(qiáng)免疫功能,并具有可控的毒副反應(yīng)。但本研究仍存在樣本量小、放療技術(shù)待改進(jìn)等不足。有研究表明,當(dāng)聯(lián)合免疫治療時(shí),體部立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)較常規(guī)放療是更好的選擇[11]。在未來(lái)的研究中,除擴(kuò)大樣本量外,治療順序、放療技術(shù)、劑量及部位均需要納入考慮,以評(píng)估免疫治療和放療聯(lián)合治療的安全性和有效性。

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