白賓,秦雙

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，河南 新鄉(xiāng) 453100）

乳腺癌是目前危害全球女性健康的最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率以每年2%～8%的速度增長，且發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[1]。其中以三陰性乳腺癌在年輕女性中較為多見，以ER、PR、Her-2表達均陰性，伴隨Ki-67 及基底細(xì)胞型標(biāo)志物高表達為特征[2]。三陰性乳腺癌侵襲性強，內(nèi)分泌以及分子靶向治療對其無效，僅以化療為主，相比于其他亞型患者預(yù)后更差[3]。目前治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌以延長生存期為主，但單純優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案難以更大程度延長患者生存期。因此，維持治療應(yīng)運而生，該方法是對接受化療方案治療后無進展疾病的患者在二線治療前一段時間內(nèi)進行的治療[4]?？ㄅ嗨麨I是一種對快速增殖的乳腺腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性的化療藥物，也是目前新興的乳腺癌維持治療藥物。國內(nèi)外均有研究表明卡培他濱在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥應(yīng)用或者聯(lián)合其他化療方案應(yīng)用均有效[5-6]，但目前國內(nèi)關(guān)于該藥物的維持治療效果研究尚少。本研究選取復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者作為受試者，通過分析腫瘤標(biāo)志物、腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤相關(guān)因子等指標(biāo)變化探討其治療價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2019 年1 月至2019 年12 月診治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者132 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合三陰性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且均存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象；（2）常規(guī)化療方案有效；（3）預(yù)期生命≥3 個月；（4）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）既往存在卡培他濱用藥史或者過敏史；（2）合并嚴(yán)重感染或代謝性疾病、惡性腫瘤者；（3）治療依從性差者；（4）懷孕或哺乳女性。按非隨機臨床同期對照研究及患者自愿原則分為維持組（67 例）和對照組（65 例）。上述一般資料兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組患者給予多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療，維持組患者也接受相同方案化療，并于6個周期后，在化療后第21 d 開始維持治療，卡培他濱[山東安信制藥有限公司（國藥準(zhǔn)字H20123412）]口服，2 次/d，使用劑量為1 000 mg/m2，連用2 周，間隔1 周，每3 周為一個周期。維持治療2 個周期后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效評估：根據(jù)RECIST 實體瘤客觀評價標(biāo)準(zhǔn)[8]。其中完全緩解（CR）為所有腫瘤病灶均消失，病理性淋巴結(jié)短直徑減少至10 mm 以下；部分緩解（PR）為病灶直徑之和比基線水平減少＞30%；穩(wěn)定（SD）為病灶減少程度介于PR 和PD之間；疾病進展（PD）為病灶直徑和相對增加至少20%，直徑和的絕對值增加至少5 mm?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）*100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：于治療前后抽取患者空腹外周血4 mL，室溫靜置30 min，以3 000 r/min 的速度進行離心分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖鏈抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原199（CA199）和組織多肽特異性抗原（TPS）。（3）免疫功能：于治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測患者自然殺傷（NK）細(xì)胞水平和CD4+/CD8+值。（4）腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤相關(guān)因子：采用ELISA 檢測患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）。（5）安全性：不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，前者包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少；后者包括惡心嘔吐、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗；均經(jīng)過正態(tài)分析及方差齊性檢驗，數(shù)據(jù)均以表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 維持組患者客觀緩解率顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效對比[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后兩組腫瘤標(biāo)志物水平均有所降低，且維持組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組免疫功能水平比較 維持組患者治療后免疫功能指標(biāo)水平有所上升，且高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能對比（）

表4 兩組免疫功能對比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤相關(guān)因子水平比較 治療后兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤相關(guān)因子水平均有所降低，但維持組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤相關(guān)因子水平對比（）

表5 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤相關(guān)因子水平對比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 維持組不良反應(yīng) 維持組患者出現(xiàn)血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制以及手足綜合征，均為Ⅲ級及以下，可耐受或經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。見表6。

表6 維持組不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的不可治愈性以及患者生存期的不斷延長，使其治療成為了一個漫長的過程，維持化療的關(guān)注度也逐漸升高。近年來，腫瘤學(xué)家通過不同治療方案、時間長度以及方法的維持化療研究，大部分結(jié)果均表明維持化療可延緩疾病進展。三陰性乳腺癌作為一種侵襲性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性均高、預(yù)后差的疾病，治療方案也有所限制，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的三陰性乳腺癌患者往往已喪失手術(shù)治療機會，且對藥物不良反應(yīng)的耐受性也較低。因此，選擇安全性高、治療效果好的維持治療藥物對于延長患者生存時間、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。

卡培他濱是一種新型的腫瘤靶向藥物，對于腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性，經(jīng)胃腸道吸收后，通過三步酶反應(yīng)代謝為氟尿嘧啶，擁有5-Fu 的特點。王雙月[9]等人給予晚期乳腺癌患者卡培他濱維持治療，總有效率可達19%；而謝寧[10]等人也表明卡培他濱單藥或聯(lián)合化療是治療晚期乳腺癌的有效方案，在聯(lián)合化療有效后繼續(xù)以卡培他濱單藥使用可進一步增加患者治療時間。另有多項研究表明在輔助化療階段使用卡培他濱可延長三陰性乳腺癌患者總生存期[11-12]。本研究將卡培他濱用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者維持治療中，結(jié)果表明維持組患者客觀緩解率顯著高于對照組，與既往研究結(jié)果相一致，進一步證實了該藥物的有效性。分析其原因，卡培他濱在腫瘤治療中具有高度選擇性，導(dǎo)致血液和肌肉中的內(nèi)氟尿嘧啶水平高于腫瘤組織，進而達到靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，從而提高客觀有效率。其具體機制為腫瘤細(xì)胞可將卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu，并進一步代謝，而代謝產(chǎn)物一方面可通過與TS 酶形成三重復(fù)合物抑制胸腺苷酸的形成，從而減少胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，進而對DNA 合成產(chǎn)生影響，抑制細(xì)胞分裂；另一方面可通過將代謝產(chǎn)物錯誤編入RNA 合成過程中，從而干擾RNA 的加工處理和蛋白質(zhì)的合成[13-14]。為進一步說明卡培他濱對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的治療效果，本研究還針對治療前后的腫瘤標(biāo)志物、VEGF-A 和TGF-β 水平進行比較分析，結(jié)果顯示治療后兩組上述指標(biāo)水平均有所降低，且維持組顯著低于對照組，提示卡培他濱可有效降低機體腫瘤標(biāo)志物水平，抑制癌細(xì)胞生長。其原因可能是卡培他濱經(jīng)口服后，可迅速在肝臟細(xì)胞組織中轉(zhuǎn)化，作用于癌細(xì)胞，達到抑制癌細(xì)胞分裂、新生血管形成以及殺滅癌細(xì)胞的作用。孫亞華[15]等人研究也表明卡培他濱可降低乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物，與本研究結(jié)果相符。機體免疫功能失調(diào)是導(dǎo)致疾病進展的重要因素，惡性腫瘤患者免疫功能指標(biāo)通常低于正常人，而化療會進一步損害患者免疫功能[16]。本研究結(jié)果顯示維持組患者治療后免疫功能指標(biāo)水平有所上升，且高于對照組，提示卡培他濱可有效調(diào)節(jié)腫瘤患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答過程，發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究中，卡培他濱進行維持性治療階段，主要的不良反應(yīng)為血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制以及手足綜合征等，均為Ⅲ級及以下，可耐受或經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。提示卡培他濱安全性較好，其原因可能是卡培他濱主要通過胸苷磷酸化酶（TP）進行轉(zhuǎn)化，而正常組織中的TP 活性顯著低于腫瘤組織，可降低正常組織中的藥物濃度，從而減少藥物的全身毒性作用。查閱相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)不同研究中不良反應(yīng)發(fā)生率相差較大[17]，其差別主要體現(xiàn)在Ⅰ/Ⅱ級發(fā)生率中，可能是Ⅰ/Ⅱ級不良反應(yīng)表現(xiàn)較為吻合，有時未能引起患者及研究者的注意而被忽略；也可能是不同人群對于藥物的耐受性不同。

綜上所述，卡培他濱作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者的維持治療藥物，可有效調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答，抑制癌細(xì)胞生長，從而提高治療效果，且具有毒性低、安全耐受的優(yōu)點。但本研究仍存在不足之處，因研究時間有限，尚未對遠(yuǎn)期生存時期、無進展生存期、生存率等遠(yuǎn)期療效進行探究，且本研究樣本量較小，受試者較為單一，均為本院就診患者，基于本研究初步研究結(jié)果提示卡培他濱用于維持治療效果較好且安全性良好，可嘗試通過多中心、隨機大樣本研究進一步明確該治療方案的療效和安全性。