曹成，魯菲菲，劉健，王玉，王麗昕，顧純林

作者單位：南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院，a藥劑科，b呼吸與危重癥醫(yī)學科，江蘇 蘇州215008

氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類抗血小板藥物，因安全性好，療效明確，是臨床上使用廣泛的抗血小板藥物之一，隨著臨床應(yīng)用的增多，其不良反應(yīng)的報道亦日趨增加［1-3］。血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種少見、嚴重的血栓性微血管病，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血（MAHA）、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等，該病起病驟急、進展迅速，病情兇險，如不及時給予合理的治療病死率高達90%，其常見誘因有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染、骨髓移植、藥物及妊娠等［4-5］，氯吡格雷則是誘其發(fā)生的常見藥物之一［6］。本文對1例氯吡格雷誘發(fā)血栓性血小板減少性紫癜的病例分析，并通過檢索文獻對氯吡格雷引起TTP不良事件的病例進行分析總結(jié)，以提高對此不良事件的認識，促進臨床用藥安全。

1 氯吡格雷致TTP的病例分析

1.1 病例資料 男，80歲，40 kg，因“反復咳、痰、喘7年，加重伴神志欠清1 d”入院，病人近7年來多次因咳嗽、咳痰、胸悶、氣急等不適入院，診斷為“慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病”。昨日病人咳嗽加重，咳少許淡黃色痰液，活動后氣急，夜間病人家屬發(fā)現(xiàn)其神志模糊，遂送至南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院就診，急診擬“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入院。

既往有“高血壓病”史10余年，不規(guī)律服用“左旋氨氯地平 2.5 mg，每天1次，阿司匹林 100 mg，每天1次”控制血壓及預防心血管事件，血壓控制情況不清。否認傳染病史，否認食物、藥物過敏史。

入院查體：T 36.9 ℃，P 86次/分，R 22次/分，BP 150/94 mmHg，神志模糊，精神欠佳，球結(jié)膜水腫，唇微紺，桶狀胸，肋間隙增寬，兩肺呼吸活動度均等，雙肺呼吸音粗，可聞及少許干濕性啰音，心尖搏動以劍突下明顯，心律齊，P2＞A2，腹部平軟，雙足背輕度可凹性浮腫。實驗室檢查：白細胞（WBC） 8.75×109/L，紅細胞（RBC）4.19×109/L，血小板（PLT）151×109/L，血紅蛋白（Hb） 134 g/L，N% 0.781，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）105.5 U/L↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 58.4 U/L↑，總膽素紅素 15.6 μmol/L， 尿素 11.70 mmol/L，肌酐 81.6 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH） 209 U/L，肌鈣蛋白I 0.200 μg/L↑，腦鈉肽（BNP）1 221 ng/L↑。血氣分析：pH 7.297↓，二氧化碳分壓（PaCO2）84.3 mmHg↑，氧氣分壓（PaO2）69.1 mmHg（吸氧濃度29%），氧飽和度93.7%↓。胸部CT：慢性支氣管炎、肺氣腫樣改變。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢性肺源性心臟病、Ⅱ型呼吸衰竭、高血壓病。

治療經(jīng)過：病人入院后予以吸氧，無創(chuàng)呼吸機改善通氣，同時給予抗感染、平喘、減輕心臟負荷、保肝、降壓等治療。經(jīng)治療后病人咳嗽較前好轉(zhuǎn)，痰量減少，精神略差，但較前明顯好轉(zhuǎn)，球結(jié)膜水腫及PaCO2也較前好轉(zhuǎn)。復查心肌梗死三項提示：肌鈣蛋白Ⅰ 0.500 μg/L↑，較前升高，請心內(nèi)科會診后建議行冠脈造影評估。冠脈造影見局部管腔狹窄30%～40%，多處斑塊浸潤，暫無支架植入手術(shù)指征，術(shù)前給予阿司匹林 100 mg，替格瑞洛180 mg口服，術(shù)中肝素常規(guī)抗凝，術(shù)后給予氯吡格雷 75 mg，每天1次口服，因肝酶偏高暫未給予他汀類，其余治療不變。病人癥狀體征進一步好轉(zhuǎn)，術(shù)后第4天病人擬出院突然出現(xiàn)思維紊亂，復查血氣分析：pH 7.457，PaCO256.2 mmHg，PaO254.1 mmHg。凝血酶原時間 13.9S，部分活化凝血活酶 35.5 S↑，國際標準化比值1.22，ALT 90.9 U/L↑，AST 59.4 U/L↑，總膽素紅素32.5 μmol/L↑，直接膽紅素10.6 μmol/L↑，間接膽紅素 21.9 μmol/L↑，LDH 453 U/L↑，肌酐 120.7 μmol/L↑，WBC 26.5×109/L↑，RBC 3.66×109/L，PLT 44×109/L↓，Hb 85 g/L↓，N% 0.94↑，CRP 0.85 mg/L，PCT 0.253 μg/L，肌鈣蛋白I 0.200 μg/L。停用氯吡格雷，經(jīng)驗性升級比阿培南抗感染治療，予以人白細胞介素-11升血小板。病人神經(jīng)精神癥狀進一步加重，無球結(jié)膜水腫，軀體兩側(cè)有瘀斑，外周破碎紅細胞1.5%，網(wǎng)織紅細胞2.3×109/L，抗人球蛋白試驗（Coombs'試驗）陰性。期間給予補充血漿、血小板，血小板略有上升后繼續(xù)下降，最低降至5×109/L，抗感染、平喘、升血小板等治療效果不佳，病人家屬拒絕進一步的檢查和治療，2周后病人血壓、脈壓持續(xù)下降，家屬放棄搶救自動出院。

1.2 TTP與氯吡格雷的相關(guān)性 TTP的典型臨床表現(xiàn)有血小板減少、MAHA、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎損害，具備前三項者為三聯(lián)征，全部出現(xiàn)為五聯(lián)征［7］，通常符合三聯(lián)征基本就可診斷。本例病人出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，實驗室檢查血小板急劇下降，血涂片可見外周破碎紅細胞，肌酐水平也較前輕度上升，TTP診斷基本可以明確，PLASMIC評分［8］為5分，中風險，也支持本診斷。病人入院時PaCO2升高有神志的改變，經(jīng)治療后病人PaCO2下降，呼吸道癥狀體征好轉(zhuǎn)，神志轉(zhuǎn)清，球結(jié)膜水腫減輕，突生的神經(jīng)精神癥狀改變難以用原有的呼吸道疾病解釋；神經(jīng)內(nèi)科會診檢查病人雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射尚可，神經(jīng)系統(tǒng)病理征陰性，不支持腦出血、腦梗死等疾病導致的神經(jīng)精神癥狀改變。

冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)后血小板減少常見原因有假性血小板減少、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPIs）、肝素、噻吩吡啶、主動脈內(nèi)球囊泵、心源性休克、體外循環(huán)和體外膜氧合等，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物也是PCI后血小板減少原因之一［9］。假性血小板減少通常由于抽血時EDTA抗凝劑引起的血小板聚集引起，但病人本身血小板功能正常無出血傾向［10］，與本例病人出現(xiàn)瘀斑不符。若心臟手術(shù)病人PLT于術(shù)后第4天開始顯著下降，并持續(xù)4 d 以上，應(yīng)考慮肝素誘導的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）可能［11］，但HIT血小板計數(shù)一般不低于20×109/L，《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識（2017）》［12］指出：4T's評分（4T's HIT Score）診斷HIT敏感性較高，其陰性預測值接近100%。本例病人4T's評分為2分，低度可能性，基本可排除肝素引起的血小板下降。氯吡格雷為噻吩吡啶的類藥物，本病人的TTP發(fā)生在服用氯吡格雷第5天，存在時間關(guān)系，既往有此相關(guān)報道，且臨床癥狀和相關(guān)檢查結(jié)果與本例類似，同時難以用疾病本身和其他因素解釋，諾氏評分［13］6分，為很可能。而GPIs、心源性休克、體外循環(huán)、他汀類藥物等本例病人不涉及。另外感染也可能誘發(fā)TTP，慢阻肺急性發(fā)作多與感染相關(guān)，病人入院后經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)，雖然TTP發(fā)生時WBC和N%升高，但病人無發(fā)熱、畏寒等感染癥狀，呼吸道癥狀也未加重，CRP、PCT不高，醫(yī)生經(jīng)驗性升級使用廣譜抗菌藥無效，再感染的可能性小，與TTP發(fā)生的時間不一致，而且病人近7年來反復急性發(fā)作入院而無TTP發(fā)生，可基本排除感染的誘發(fā)。估判斷本例的TTP與氯吡格雷很可能有關(guān)，見表1。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表/分

2 氯吡格雷致TTP的文獻復習

以“氯吡格雷和TTP”為主題詞搜索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，以“Clopidogrel and Thrombotic thrombocytopenic purpura”為主題詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022年12月31日，納入臨床資料較為齊全的氯吡格雷致TTP病例。排除綜述類、臨床資料不全、重復發(fā)表以及非中文和英文語言的文獻。逐篇閱讀檢索文獻，最終通過篩選獲得服用氯吡格雷后發(fā)生TTP的病例報道文獻11篇，計12例，結(jié)合本例病人共13例，對13例病人的ADR發(fā)生時間，臨床表現(xiàn)，治療轉(zhuǎn)歸等進行匯總統(tǒng)計，見表2。

表2 13例氯吡格雷誘發(fā)TTP病人的臨床資料

2.1 一般資料 13例病人中男性9例，女性4例，年齡（62.1±16.3）歲（1例年齡不明除外），用藥原因1例急性腦梗死，1例頸內(nèi)動脈阻塞，其余都與冠脈造影和（或）支架植入有關(guān)，用法用量為術(shù)后75 mg，每天1次口服，其中4例術(shù)前給予負荷劑量。ADR發(fā)生時間1例21 d，1例60 d，其余均在用藥后2～14 d。

2.2 ADR的表現(xiàn) 3例病人出現(xiàn)發(fā)熱，5例出現(xiàn)精神癥狀改變，2例出現(xiàn)黃疸，3例出現(xiàn)瘀斑，有2例明確描述無瘀斑，尿色出現(xiàn)改變3例，還有3例以急性心梗發(fā)作為表現(xiàn)。實驗室檢查方面，各個病例不統(tǒng)一，以病例中出現(xiàn)的檢查及陽性情況表示，血小板下降13/13例（其中10例谷值低于20×109/L），破碎紅細胞 12/12例，Hb下降12/12例（均為輕中度下降），LDH升高11/11例，總膽紅素或間接膽紅素升高8/9例，肌酐6/8例出現(xiàn)升高，5例檢測網(wǎng)織紅細胞中4例升高，6例檢測Coombs試驗均為陰性，6例監(jiān)測凝血功能均基本正常，2例檢測血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性，其中1例降低。

2.3 干預和轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)TTP后13例病人均立即停用氯吡格雷，9例給予血漿置換，這9例中有4例聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，1例效果不佳后改用利妥珠單抗；其余4例補充血漿、血小板（2例聯(lián)用糖皮質(zhì)激素），經(jīng)治療后11例病人得到好轉(zhuǎn)，除1例對血漿置換反應(yīng)不佳恢復較時間較長其余10例均在14 d內(nèi)好轉(zhuǎn)（癥狀體征正常，血小板恢復正常）；2例預后不佳，均為未行血漿置換病人。

3 討論

3.1 氯吡格雷致TTP發(fā)生的一般情況 第一代噻吩并吡啶類抗血小板藥物噻氯匹定因會引起TTP而導致嚴重的后果，臨床使用日漸減少，氯吡格雷在最初的2萬例臨床試驗中未監(jiān)測到TTP的發(fā)生［22］，但在隨后更廣泛的臨床應(yīng)用中，不時有氯吡格雷誘發(fā)TTP的病例報道，截至2011年，在美國FDA備案的藥源性TTP，最多的是氯吡格雷［25］，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計其發(fā)生率為1/26 000～1/8 500［24］，但其發(fā)生機制與噻氯匹定不完全一樣［26］，其臨床表現(xiàn)和治療也不盡相同，對其的早期識別和治療尤為重要。本文中13例病人中男性占69.23%（9/13），年齡以中老年人為主，與TTP發(fā)病率女性與男性之比約為2∶1，高峰發(fā)病年齡為30～50歲不相同［27］，這可能主要與氯吡格雷主要使用人群有關(guān)，11/13病例都是發(fā)生在冠脈造影和或支架植入后。發(fā)生時間均多發(fā)生在用藥后2周內(nèi)（11/13），2例發(fā)生在2周外的病例，其癥狀相對較輕且不典型，也有可能與未及時發(fā)現(xiàn)有關(guān)。這提示我們在使用氯吡格雷前兩周時，尤其合并其他誘發(fā)TTP潛在因素［28］時應(yīng)重點監(jiān)測。未發(fā)現(xiàn)ADR的發(fā)生和是否使用負荷劑量有關(guān)。

3.2 氯吡格雷致TTP的特征表現(xiàn) TTP的典型臨床表現(xiàn)有血小板減少、MAHA、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎損害等，本研究中13例病人的臨床癥狀以精神癥狀最為常見，其次為出血、黃疸、發(fā)熱等，其臨床表現(xiàn)無特異性。實驗室檢查各病例檢查不盡相同，以血小板下降、外周涂片見破碎紅細胞、輕中度貧血、乳酸脫氫酶升高最常見。多數(shù)TTP發(fā)病急驟，血小板急劇下降，84.6%的病人血小板計數(shù)最低下降至20×109/L以下，但也有少數(shù)病例發(fā)病隱匿，癥狀體征及相關(guān)檢查不典型時應(yīng)特別注意［28］。LDH是一種糖酵解酶，當血細胞或組織細胞破壞時，可將釋放入血，其敏感性較高，其升高反映TTP病人的嚴重程度，治療有效后迅速回落，而且其水平可作為預后的獨立預測因子，因此檢測LDH有利于早期診斷、評估病情及預后［29-30］，但需注意的是其特異性不高，注意鑒別［31］。同時TTP是一個多系統(tǒng)累及的疾病，需要對病人的心、腦、腎等重要臟器進行系統(tǒng)的檢查，評估病人臟器的病變程度，動態(tài)監(jiān)測治療后臟器功能的恢復情況。

雖然ADAMTS13活性缺乏（＜10%）被納入TTP的臨床診斷標準［27］，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)血液中ADAMTS13活性測定僅是診斷TTP的重要輔助指標，并不是唯一標準，氯吡格雷誘發(fā)的TTP并不是全部降低，提示其機制可能不一致，僅有少數(shù)病例（0～22%）報道氯吡格雷相關(guān)性TTP有ADAMTS13活性缺乏的報道，所以即使其活性在正常范圍內(nèi)也不能完全排除TTP的可能［32］。Bendapudi等［33］提出的PLASMIC評分有助于對ADAMTS13活性檢測不方便獲得或無ADAMTS13缺陷病人的TTP風險進行評估，殷杰等［34］對24例中國TTP病人進行PLASMIC評分評估，積分為高度風險者診斷TTP的敏感性為87.5%，特異性為97.6%，能有效地幫助臨床對TTP病人早期診斷，對于高危及中危組病人，應(yīng)立即啟動對應(yīng)的治療［29］。

3.3 氯吡格雷致TTP的治療 血漿置換（TPE）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是TTP的標準治療方法，可明顯提高生存率［35］，利妥昔單抗治療則是繼TPE后TTP治療管理的第二大突破［36］，本研究中有1例病人使用血漿置換后效果不佳改用利妥昔單抗后好轉(zhuǎn)，而2例預后不佳病人均為未能及時給予血漿置換治療。同時需要指出的雖然有2例病人僅靠補充血漿和血小板后好轉(zhuǎn)，但TTP高度疑似者尚未進行血漿置換的病人輸注血小板需十分謹慎，因其可能會增加微血栓形成和器官損傷，僅血漿置換后出現(xiàn)危及生命的重要器官出血時方可考慮進行血小板輸注［，37］。治療有效的病人通常在兩周內(nèi)好轉(zhuǎn)恢復?；謴秃笕绾卫^續(xù)抗血小板治療多數(shù)病例未提及，僅有1例使用替格瑞洛替代且未見不良反應(yīng)，可作為參考，也可以根據(jù)治療指南推薦使用雙嘧達莫或阿司匹林替代［38］。

3.4 本研究的局限和不足 本研究的局限性主要包括樣本量偏小、來源不一，不同來源的病例存在一些臨床觀察及實驗室指標數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，可能存在觀察和報告的偏差，因而研究結(jié)果與結(jié)論可能不具有普遍適用性，而且國內(nèi)的報道不多，國外的近年數(shù)據(jù)少。但本研究數(shù)據(jù)有助于提高臨床對氯吡格雷誘發(fā)TTP的認識，避免不合理的治療，而這可能導致截然不同的預后，尤其是在國內(nèi)關(guān)注不多的情況下可能顯得更為重要。

4 總結(jié)

綜上所述，氯吡格雷誘發(fā)TTP非常罕見，但后果較為嚴重，多發(fā)生在用藥后2周內(nèi)，其臨床表現(xiàn)特異性大，實驗室檢查以血小板下降，破碎紅細胞，輕中度貧血以及乳酸脫氫酶升高最常見，同時應(yīng)及時行肝腎功能、凝血功能、ADAMTS13活性等檢查協(xié)助診斷，可用PLASMIC評分來進行風險評估，明確診斷或中高風險病人及早行血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，謹慎對待輸注血小板，以免造成更大的損傷。