姜倩，范芳芳，姚莉，鄭麗麗，胡蘭，趙生俊

作者單位：1新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)藥研究院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000；2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物是指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起興奮或抑制作用的藥物，包括鎮(zhèn)靜催眠藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神病藥、抗焦慮抑郁藥、改善腦代謝藥物等，是神經(jīng)內(nèi)科診療過程中重要的治療藥物。由于該類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用及病人對(duì)該類藥物的長期依賴性，導(dǎo)致病人在用藥過程中更容易發(fā)生藥物相關(guān)問題（drug related problems，DRPs）［1］。研究［2］顯示，病人在藥物使用中中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物存在著較高的潛在不適當(dāng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，而不適當(dāng)?shù)氖褂迷擃愃幬锟蓪?dǎo)致病人跌倒、藥物中毒、再住院甚至死亡［3-4］。如何將中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物更安全，合理，有效的使用，是醫(yī)務(wù)人員共同需要解決的問題。

目前，國外的DRPs研究中涉及多種分類，其中歐洲藥品護(hù)理網(wǎng)絡(luò)（pharmaceutical care network Europe，PCNE）是醫(yī)院實(shí)踐中最常用的分類系統(tǒng)之一［5］。PCNE在1994年建立了PCNE分類系統(tǒng)。該分類系統(tǒng)經(jīng)過多次更新和完善，已發(fā)展成相對(duì)成熟的分類工具，并于2019年5月發(fā)布了最新的9.0版［6］。目前，采用PCNE分類系統(tǒng)對(duì)DRPs的研究多涉及不同疾病、不同科室的病人［7-10］，涉及藥物的研究以回顧性研究為主［11-13］，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的DRPs尚無研究。本研究采用PCNE-DRP分類系統(tǒng)，對(duì)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院病人使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的DRPs及臨床干預(yù)進(jìn)行分析，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在病人中的合理使用提供依據(jù)及參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2020年7月至2021年7月入住新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，且接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療的住院病人。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物［14］包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗痛風(fēng)藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮抑郁藥、影響腦代謝藥和抗癡呆藥及抗腦血管病藥。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)正在使用或住院期間接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療的病人；（2）住院時(shí)間大于3 d；（3）病人或近親屬知情同意，愿意與臨床藥師進(jìn)行交流并接受用藥生活宣教。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自身無行為能力和理解能力或護(hù)理人員對(duì)病人既往用藥史不詳；（2）多次入院的病人選擇第一次干預(yù)病歷。

1.2 方法 臨床藥師在神經(jīng)內(nèi)科的藥學(xué)服務(wù)包括：（1）審核用藥醫(yī)囑以識(shí)別DPRs，并提出臨床干預(yù)措施以解決所識(shí)別的DRPs；（2）在病人入院24～72 h內(nèi)和藥物調(diào)整后對(duì)病人進(jìn)行藥學(xué)查房及宣教（2次/周）；（3）參與MDT查房并向MDT提供藥物治療建議；（4）監(jiān)測(cè)和報(bào)告藥物不良反應(yīng)；（5）提供出院教育。依據(jù)藥品說明書、相關(guān)指南、專家共識(shí)、Beers標(biāo)準(zhǔn)、Up To Date等工具來識(shí)別DRPs并與病人、主管醫(yī)師或護(hù)士進(jìn)行溝通，如有異議時(shí)，再由副主任以上藥師決定后再將溝通結(jié)果是否被接受進(jìn)行記錄。

依據(jù)PCNE-DRP分類方案制定病例報(bào)告表（CRF），通過填寫CRF表收集信息，包括病歷號(hào)、姓名、性別、年齡、個(gè)人史、診斷與病史、住院期間、肝腎功、用藥情況以及藥物血藥濃度等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用PCNE分類系統(tǒng)（V9.00）對(duì)藥學(xué)服務(wù)中發(fā)現(xiàn)的DRP進(jìn)行分析，使用EpiData軟件對(duì)發(fā)生的DRPs按問題、原因、介入方案和接受進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。劑量數(shù)據(jù)以表示，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 DRPs的發(fā)生率和病人基本資料 使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的病人712例，排除住院天數(shù)小于3 d及多次入院的病人，654例符合條件的病人中有106例（16.21%）發(fā)生了至少1次的DRPs。其中男性49例（46.22%），女性57例（53.77%）；年齡范圍為20～86歲，年齡（62.33±14.66）歲；罹患疾病數(shù)3～19種，平均（9.57±4.11）種。入院病人主要患有腦血管疾病、帕金森病、焦慮障礙、認(rèn)知障礙（癡呆）等。最常見的合并疾病為高血壓病62例（58.49%），心血管疾病50例（47.17%），睡眠障礙37例（34.90%）。發(fā)生DRPs112個(gè)，平均1.07例次/例。

2.2 DRPs的問題分類 發(fā)生的112個(gè)DRPs中，83個(gè)（74.11%）與P2治療安全性相關(guān)，均為P2.1（可能）發(fā)生藥物不良事件；18個(gè)（16.07%）與P1治療有效性有關(guān)，其中治療P1.2效果不佳17個(gè)，占15.18%。見表1。

表1 藥物相關(guān)問題（DRPs）的類型

2.3 DRPs的藥物分類 神經(jīng)內(nèi)科中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療中DRPs的藥物主要分布發(fā)生在抗精神病藥物、苯二氮?類藥物、抗焦慮抑郁藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗癡呆藥和改善腦代謝藥等。藥物相互作用中存在兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類總數(shù)大于DRPs發(fā)生例數(shù)。結(jié)果見表2。

表2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療中藥物相關(guān)問題（DRPs）的藥物分類

2.4 DRPs的原因分類 DRPs原因中發(fā)生C1藥物選擇不適宜的有90例次（79.65%），其中主要集中在C1.4不適當(dāng)?shù)慕M合35例次（30.97%）和C1.2選藥不適宜（指南推薦，但病人有使用禁忌）32例次（28.32%）；發(fā)生C3劑量選擇不適宜的有11例次（9.73%）；發(fā)生C7病人服藥不適宜的有8例次（7.08%）。有1個(gè)DRPs問題存在2個(gè)原因。見表3。

表3 藥物相關(guān)問題（DRPs）發(fā)生原因

2.5 DRPs的介入及介入被接受程度 臨床藥師對(duì)112個(gè)DRPs進(jìn)行了257次介入，介入方案體現(xiàn)在醫(yī)師層面106例次（41.25%）、病人層面33例次（12.84%）、藥物層面109例次（42.41%）和藥物不良反應(yīng)上報(bào)9例次（3.50%）。其中207次介入被接受，成功率為80.54%。干預(yù)接受程度最高的是藥物不良事件上報(bào)（100%），其次是與病人的溝通（96.97%）、藥物層面（77.98%）及醫(yī)師層面（76.42%），見表4。

表4 藥物相關(guān)問題（DRPs）的介入及介入接受程度/例（%）

2.6 不良反應(yīng)及藥物分類 9例病人發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中苯二氮?類藥物（嗜睡）、抗腦血管病藥物（癲癇發(fā)作）及抗焦慮藥物（1例面部表情減少、1例胸悶不適）各發(fā)生2例次，其次是抗精神病藥物（嚴(yán)重心律失常）、抗癡呆藥（精神障礙）、抗癲癇藥（低鈉血癥），Naranjo量表評(píng)分均為很可能有關(guān)（5～8分）。以上不良反應(yīng)均已上報(bào)國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。見表5。

表5 不良反應(yīng)表現(xiàn)及藥物分類

3 討論

本研究中，我院神經(jīng)內(nèi)科病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)生率為16.21%（106/654）。Pfister等［15］對(duì)老年認(rèn)知功能障礙病人的研究顯示，DRPs發(fā)生率為66%（140/212），李霞等［16］對(duì)腦梗死病人中成藥DRPs研究顯示，DRPs發(fā)生率為14.23%（83/583）。這種差異可能歸因于研究人群、藥物種類及地域范圍之間的差異，然而上述研究也驗(yàn)證了一類藥物的DRPs發(fā)生率低于多種藥物的DRPs發(fā)生率。

本研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物DRPs的主要問題集中在“P2治療安全性”，占DRPs發(fā)生總數(shù)的74.11%，其次是“P1治療效果”。吳汀溪等［17］對(duì)多重用藥住院病人的研究中顯示DRPs主要問題是治療有效性，占DRPs的59.26%，治療安全性占24.07%。楊濤等［11］對(duì)抗菌藥物的研究結(jié)果顯示DRPs主要問題是治療成本效益問題（47.27%）和治療有效性（27.73%），其次是治療安全性（13.67%）。張萍等［13］對(duì)癌痛病人麻醉鎮(zhèn)痛藥物處方的研究顯示DRPs的主要問題集中在治療安全性，占DRPs的72.3%。提示不同種類藥物發(fā)生DRPs的問題結(jié)構(gòu)各有不同，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥學(xué)服務(wù)中應(yīng)重視藥物治療安全性問題。

DRPs藥物發(fā)生頻率較高的藥物中由高至低排序?yàn)榭咕癫∷?，苯二?類藥，抗焦慮抑郁藥，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及抗癡呆藥和改善腦代謝藥。這提示臨床藥師應(yīng)對(duì)服用以上藥物的病人加強(qiáng)管理。DRPs發(fā)生原因主要集中在不適當(dāng)?shù)慕M合和選藥不適宜（指南推薦，但病人有使用禁忌）。不適當(dāng)?shù)慕M合主要發(fā)生于抗精神病藥物、抗焦慮抑郁藥物和抗帕金森藥物。由于各類抗精神病藥物對(duì)心血管系統(tǒng)均有一定的不良影響［18］，當(dāng)合并使用相同不良反應(yīng)的藥物時(shí)將增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。其中包括抗精神病、抗焦慮抑郁藥物與氟喹諾酮類藥物或大環(huán)內(nèi)酯類藥物的聯(lián)合使用增加導(dǎo)致心臟QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致藥源性尖端扭轉(zhuǎn)性室速的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［19］，藥師建議在盡量避免以上藥物的聯(lián)合使用，并在使用該類藥物之前仔細(xì)評(píng)估病人心功能情況。其次，焦慮抑郁狀態(tài)是帕金森疾病的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，焦慮藥物的使用較為常見，然而抗帕金森藥物司來吉蘭與5-HT再攝取抑制劑聯(lián)合使用將增加5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)［20］，藥師需在藥學(xué)服務(wù)密切關(guān)注，必要時(shí)建議調(diào)整抗震顫藥物。選藥不適宜（指南推薦，但病人有使用禁忌）主要為解熱鎮(zhèn)痛藥物及促眠藥物的使用。根據(jù)Schmidt等［21］研究顯示特異性COX-2抑制劑與缺血性卒中后30 d死亡率增加相關(guān)，因此卒中病人使用依托考昔止痛治療存在風(fēng)險(xiǎn)，藥師建議對(duì)于缺血性卒中的病人選擇非選擇性COX抑制劑進(jìn)行止痛治療更安全有效。

臨床藥師對(duì)112個(gè)DRPs共提出了257次介入方案，其中80.54%建議被接受。除藥物不良反應(yīng)的介入接受度為100%以外，病人層面的介入接受度為96.97%，這一結(jié)果與國內(nèi)研究［17］相似。對(duì)比醫(yī)生，臨床藥師更了解藥物的機(jī)制、服用方法、代謝排泄等作用特點(diǎn)，因此可以為病人提供更全面的用藥宣教、咨詢等藥學(xué)服務(wù)，被接受度良好。醫(yī)師層面的接受程度為76.42%，其中僅告知醫(yī)生DRPs未提出介入建議的接受度僅為45.45%，分析原因有：（1）當(dāng)DRPs由會(huì)診產(chǎn)生時(shí)，醫(yī)生更容易接受專科醫(yī)生的會(huì)診意見并記錄在病程中；（2）對(duì)于DRPs的介入，未給出藥學(xué)建議的介入方式接受度最低，這也提示臨床藥師在今后的藥學(xué)服務(wù)中需要做好發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)溝通，提出調(diào)整方案并關(guān)注病人轉(zhuǎn)歸的全方位藥物服務(wù)。

在納入研究的654例病人中，有9例病人在合理使用藥物的過程中發(fā)生了藥物不良反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為1.37%，高于我院同期上報(bào)的全院藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，Hanlon等［22］的研究結(jié)果也顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物更容易發(fā)生藥物不良事件。這也提示，臨床藥師應(yīng)在今后的工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及提升處理能力。臨床藥師根據(jù)Naranjo量表［23］對(duì)藥物不良反應(yīng)相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)均為很可能，并提供處理建議。其中發(fā)生了2例氟哌噻噸美利曲辛的不良反應(yīng)，1例病人出現(xiàn)面部表情僵硬，考慮與病人長期服用氟哌噻噸美利曲辛相關(guān)［24］，臨床藥師建議對(duì)病人逐漸減量，病人面部表情僵硬好轉(zhuǎn)；1例初始使用氟哌噻噸美利曲辛的老年病人出現(xiàn)胸悶不適，停用該藥物并增加五羥色胺再攝取抑制劑后病人不適癥狀緩解。2例腦血管疾病病人分別使用復(fù)方曲肽注射液、曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，這與以上兩種藥物說明書中不良反應(yīng)部分一致。臨床藥師建議立即停藥，暫不予以抗癲癇藥物治療，病人在停藥后均未出現(xiàn)癲癇癥狀。

本研究存在的局限性：（1）數(shù)據(jù)的收集來自神經(jīng)內(nèi)科，不同的科室間存在用藥習(xí)慣差異，因此該數(shù)據(jù)不能反應(yīng)全院范圍的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物DRPs分布情況；（2）本研究未對(duì)病人進(jìn)行出院后的長期監(jiān)護(hù)，DRPs的解決和病人出院后隨訪需要在今后進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述，雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在治療、緩解和抑制疾病方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但它們也使病人暴露于DRPs中。利用PCNE分類系統(tǒng)能高效地記錄并分析中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物DPRs的問題、原因、介入等類別，提高臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)效率。