戴龍飛，任之堯，王旭，李霆，陳博，楊文奇

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，安徽 合肥230032

結(jié)直腸癌（CRC）是癌癥中常見(jiàn)的一種，在全球發(fā)病率排名第三，病死率排名第二［1］。由于大部分結(jié)直腸癌病人早期無(wú)明顯癥狀，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已處于晚期。因此結(jié)直腸癌的早期篩選至關(guān)重要，其是降低病人死亡率的最有效方法［2］。目前，癌胚抗原（CEA）、結(jié)腸鏡及糞便潛血試驗(yàn)是結(jié)直腸癌病人主要的初篩方法［3］。但是，由于結(jié)腸鏡檢查的有創(chuàng)性及費(fèi)用昂貴，其并不適用于常規(guī)體檢人群［4］。而糞便潛血試驗(yàn)只有在結(jié)腸鏡檢查結(jié)果呈陽(yáng)性時(shí)才有效［5］。所以，體檢中心常以CEA水平作為結(jié)直腸癌的初篩指標(biāo)。然而，并非所有結(jié)直腸癌病人都表現(xiàn)為高CEA水平（CEA≥5 μg/L），這無(wú)疑增加了體檢的假陰性率。所以，在低CEA水平（CEA＜5 μg/L）的結(jié)直腸癌病人中尋找一種更敏感和更具成本效益的篩查標(biāo)志物至關(guān)重要。

早有研究表明，炎癥與癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［6］。慢性炎癥可促進(jìn)人體表觀遺傳畸變，而這些變化可能是液體活檢中癌癥早期篩查的潛在標(biāo)志物［7］。Shi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞分布寬度（RDW）可用于結(jié)直腸癌的診斷，其具有較高的敏感性及特異性。Sun等［9］證實(shí)了結(jié)直腸癌病人的白蛋白（ALB）水平與正常人相比明顯降低，其可作為結(jié)直腸癌早期篩查的有效指標(biāo)。Stojkovic等［10］認(rèn)為，血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）可能是結(jié)直腸癌早期篩查的潛在標(biāo)志物。上述結(jié)果表明，RDW、ALB及PLR可能是結(jié)直腸癌早期篩查的有效的指標(biāo)。然而，CEA、RDW、ALB及PLR在結(jié)直腸癌中的聯(lián)合作用尚不十分清楚。

本研究探討了CEA、RDW、ALB及PLR在結(jié)直腸癌早期篩查中的潛在作用，為低CEA水平結(jié)直腸癌病人找尋早期篩查的有效標(biāo)志物，以避免在常規(guī)體檢中結(jié)直腸癌被漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2020年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科接受手術(shù)治療的300例低CEA水平結(jié)直腸癌病人作為觀察組，其中男198例，女102例，年齡（60.99±12.14）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前7 d內(nèi)接受血常規(guī)、生化和消化道腫瘤五項(xiàng)檢查；（2）術(shù)前7 d內(nèi)行胸腹盆腔CT平掃+增強(qiáng)、盆腔MRI檢查；（3）術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)直腸癌（病理分期標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版分期系統(tǒng)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌或其他惡性腫瘤5年史；（2）術(shù)前放化療；（3）其他胃腸道、炎癥、血液學(xué)、肝膽、肺和心血管疾??；（4）1周內(nèi)接受抗血小板聚集治療、抗凝治療、降脂治療、非甾體類抗炎藥治療以及輸血治療。作為對(duì)照，我們收集了同期在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的250例結(jié)直腸良性腫瘤病人［其中男162例，女88例，年齡（59.12±15.82）歲］及250例健康體檢者的病歷資料［其中男148例，女102例，年齡（58.89±16.16）歲］。低CEA水平結(jié)直腸癌、結(jié)直腸良性腫瘤及健康體檢者在性別（χ2=3.16，P=0.206）及年齡（F=1.60，P=0.203）方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病人或體檢者對(duì)本研究知情同意。本研究已通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意（批號(hào)PJ 2021-13-29）。

1.2 方法 清晨采集空腹靜脈血。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)血清CEA、CA199、AFP、CA125濃度。采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)靜脈血中的中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ANC）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ALC）、單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（MONO）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板平均容積（MPV）、白蛋白濃度（ALB）、乳酸脫氫酶（LDH）、前白蛋白濃度（PA）。用ANC除以ALC計(jì)算NLR；用PLT除以ALC計(jì)算PLR；用單核細(xì)胞計(jì)數(shù)除以ALC計(jì)算MLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過(guò)軟件法（PASS 11.0軟件）確定樣本量；年齡采用單因素方差分析；性別采用χ2檢驗(yàn)；兩組血清指標(biāo)差異以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)），即M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；最后使用多因素logistic回歸分析，并繪制受試者操作特征（ROC）曲線，評(píng)價(jià)血清指標(biāo)的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 低CEA水平結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組血清指標(biāo)比較 將低CEA水平結(jié)直腸癌組與非結(jié)直腸癌組的血清標(biāo)志物進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩組RDW、PDW、MPV、ALB、PA、CA199、CEA、NLR、PLR、MLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 低CEA水平結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組血清指標(biāo)比較/M（P25，P75）

2.2 低CEA水平結(jié)直腸癌篩查標(biāo)志物的多因素logistic回歸分析 結(jié)果顯示，RDW、ALB、CEA和PLR是結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。其中，RDW、CEA、PLR值越高，ALB值越低，患結(jié)直腸癌的可能性越大。見(jiàn)表2。

表2 低CEA水平結(jié)直腸癌篩查標(biāo)志物的多因素回歸分析

2.3 低CEA水平的結(jié)直腸癌篩查標(biāo)志物的ROC分析 將RDW、ALB、CEA、PLR和RDW+ALB+CEA+PLR聯(lián)合進(jìn)行ROC分析并繪制ROC曲線。發(fā)現(xiàn)RDW+ALB+CEA+PLR聯(lián)合篩查結(jié)直腸癌的AUC值最高，為0.77。當(dāng)RDW+ALB+CEA+PLR＞-0.37時(shí)，高度懷疑患有結(jié)直腸癌。見(jiàn)表3。

表3 低CEA水平的結(jié)直腸癌篩查標(biāo)志物的ROC分析

3 討論

結(jié)直腸癌病人的高病死率主要是由于缺乏早期篩查，因此提高結(jié)直腸癌的早期篩查至關(guān)重要。目前，血清CEA是體檢過(guò)程中篩查CRC的主要方法，而腸鏡及病理是確診CRC的主要依據(jù)。當(dāng)體檢者CEA＞5 μg/L時(shí)，體檢者被高度懷疑患有結(jié)直腸癌，需行腸鏡進(jìn)一步檢查明確診斷。然而，并非所有的結(jié)直腸癌病人都表現(xiàn)出高CEA水平，低CEA水平（CEA＜5 μg/L）的結(jié)直腸癌病人往往被漏檢。因此迫切需要尋找一種新的更敏感和更具成本效益篩查標(biāo)志物。Song等［11］研究表明，炎癥與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)在癌癥的發(fā)生、促進(jìn)、惡變、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用。因此，我們推測(cè)炎癥標(biāo)志物聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物是低CEA水平結(jié)直腸癌病人的早期篩查的潛在標(biāo)志物。

Stojkovic等［10］認(rèn)為NRL、PLR和MPV是結(jié)直腸癌早期篩查的有效標(biāo)志物。我們的研究結(jié)果與其一致。在我們的研究中，低CEA水平的結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組NRL、PLR、MPV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)醫(yī)院（P＜0.001）。其中PLR最明顯，可作為結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。而Shi等［8］提出RDW 對(duì)診斷 CRC 具有一定的價(jià)值，但單獨(dú)使用時(shí)靈敏度較低，RDW 與CEA 相結(jié)合可提高診斷的準(zhǔn)確性。在我們的研究中， RDW單獨(dú)使用時(shí)靈敏度僅為59.5%，而與CEA、PLR及ALB聯(lián)用時(shí)靈敏度則提高為63.4%。Fujii等［12］的研究結(jié)果表明，血清白蛋白和前白蛋白可評(píng)估人體營(yíng)養(yǎng)狀況，是預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌病人恢復(fù)和生存的重要因素。在我們的研究中，ALB與PA在低CEA水平的結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），多因素logistic回歸分析的結(jié)果表明ALB可作為低CEA濃度的結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其與結(jié)直腸癌的高發(fā)病率顯著相關(guān)。

目前發(fā)表的大多數(shù)研究都是獨(dú)立研究炎癥標(biāo)志物或腫瘤標(biāo)志物診斷結(jié)直腸癌。但是，目前尚沒(méi)有人研究RDW、ALB、PLR、CEA聯(lián)合對(duì)結(jié)直腸癌的篩查價(jià)值。據(jù)我們所知，這是首次結(jié)合RDW、ALB、PLR、CEA在低CEA水平結(jié)直腸癌中進(jìn)行的研究。

在這項(xiàng)研究中，RDW+ALB+CEA+PLR聯(lián)合篩查低CEA水平結(jié)直腸癌病人的臨床價(jià)值最高。當(dāng)RDW+ALB+PLR+CEA＞-0.37時(shí)，可以初步考慮體檢病人為結(jié)直腸癌病人。旨在提升常規(guī)體檢篩查結(jié)直腸癌的準(zhǔn)確率，降低漏診率。

本研究尚存在以下不足之處，由于該隊(duì)列中結(jié)直腸癌病人數(shù)量有限，且所有樣本均來(lái)自同一家醫(yī)院（單中心），所以需要使用更多不同醫(yī)院的更多樣本進(jìn)行進(jìn)一步多中心研究驗(yàn)證。