賁梅杰 余江毅 王麗娟

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京 210029）

甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroid nodules，TN）是指各種原因?qū)е录谞钕賰?nèi)局部硬度和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變的組織腫塊，是常見的內(nèi)分泌疾病[1]。隨著現(xiàn)代社會快速發(fā)展，人們工作生活的壓力日益增大，加之飲食、環(huán)境及生活作息紊亂等因素，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率逐年增加，我國甲狀腺結(jié)節(jié)的總體患病率為20.43%[2]。對于大部分良性甲狀腺結(jié)節(jié)，指南推薦以定期隨訪為主[1]。DURANTE C等[3]對992例甲狀腺良性結(jié)節(jié)的5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，15%的結(jié)節(jié)直徑增加，平均增長4.9 mm。西醫(yī)對甲狀腺結(jié)節(jié)的治療方法有限，故越來越多的患者轉(zhuǎn)而尋求中醫(yī)治療[4]。甲狀腺結(jié)節(jié)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇，其發(fā)病多由于情志、飲食、水土等原因，導(dǎo)致氣郁、痰濁、血瘀阻滯郁結(jié)于頸部而成，故治以理氣、祛痰、化瘀為主?；瞪⒔Y(jié)膏處方為江蘇省名中醫(yī)余江毅教授經(jīng)驗(yàn)方，具有疏肝解郁、化痰散結(jié)之功，主治氣郁痰阻型甲狀腺結(jié)節(jié)。本品為袋裝膏劑，經(jīng)過配方、浸泡、煎煮、濃縮、收膏、涼膏、包裝等工序制作而成，相對于中藥水煎制劑，膏劑濃縮程度高，適口性好，攜帶方便，便于貯存，更容易被患者接受。本研究觀察了在調(diào)整情志、飲食、作息等干預(yù)措施基礎(chǔ)上加用化痰散結(jié)膏對甲狀腺結(jié)節(jié)氣郁痰阻證患者結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、結(jié)節(jié)最大直徑、結(jié)節(jié)最大直徑縮小率、甲狀腺功能等的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2022 年12 月于江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的甲狀腺結(jié)節(jié)氣郁痰阻證患者103 例，采用隨機(jī)對照原則分為治療組50 例與對照組53 例。治療組男9 例，女41例；平均年齡（45.68±11.12）歲；平均病程5.50（2.00，12.00）個(gè)月。對照組男7 例，女46 例；平均年齡（44.17±13.49）歲；平均病程6.00（3.00，14.00）個(gè)月。2 組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2022NL-152-02）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）影像學(xué)檢查：甲狀腺B超發(fā)現(xiàn)甲狀腺有1個(gè)或1個(gè)以上實(shí)性、囊性或囊實(shí)性結(jié)節(jié)，對于惡性結(jié)節(jié)征象明顯者需行甲狀腺細(xì)針穿刺抽吸檢查（FNAB）證實(shí)為良性；（2）癥狀及體征：查體可觸及甲狀腺單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，質(zhì)地較軟，光滑，活動度好，可隨吞咽上下活動，腫物較大時(shí)可有頸前壓迫感，憋悶不適，腫物無紅腫熱痛，無震顫，無血管雜音；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能指標(biāo)在正常參考值范圍內(nèi)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]231擬定甲狀腺結(jié)節(jié)氣郁痰阻證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：頸前區(qū)腫大或觸及結(jié)節(jié)，頸部悶脹感，咽部異物感。次癥：情志抑郁或性情急躁，胸脅脹痛，倦怠乏力，納差，善太息。舌脈：舌淡紅或暗紅，苔薄白或薄黃，脈弦或弦滑。符合1項(xiàng)主癥兼1項(xiàng)以上次癥者，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合甲狀腺結(jié)節(jié)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和氣郁痰阻證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～80歲之間；對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 高度懷疑或確診為甲狀腺惡性病變或患有其他部位惡性腫瘤者；有頸部手術(shù)和放射治療史者；合并嚴(yán)重的心、肝、腎、腦及精神疾病者；妊娠或哺乳期患者；對治療藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 囑患者適碘飲食、生活作息規(guī)律、適當(dāng)運(yùn)動、調(diào)暢情志等，不使用任何藥物進(jìn)行干預(yù)。

2.2 治療組 在對照組干預(yù)的基礎(chǔ)上加用中藥膏方化痰散結(jié)膏。藥物組成：法半夏20 g、浙貝母20 g、醋青皮20 g、陳皮20 g、茯苓20 g、瓜蔞皮30 g、夏枯草20 g、煅牡蠣40 g。袋裝膏劑，由江蘇省中醫(yī)院制膏室統(tǒng)一制備，20 mL/袋，1 袋/次，2 次/d，溫開水調(diào)服。

2組觀察期均為3個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)3.1.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]365中的相關(guān)評分標(biāo)準(zhǔn)擬定。于治療/干預(yù)前后對2組患者進(jìn)行中醫(yī)證候評分，將主癥（頸前區(qū)腫大或觸及結(jié)節(jié)、頸部悶脹感、咽部異物感）按照嚴(yán)重程度無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分，將次癥（情志抑郁或性情急躁、胸脅脹痛、倦怠乏力、納差、善太息）按照嚴(yán)重程度無、輕、重分別計(jì)0、1、2分，因舌脈較難做到量化故不做評分，中醫(yī)證候總分為各單項(xiàng)積分之和。

3.1.2 甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、結(jié)節(jié)最大直徑 治療/干預(yù)前后使用四維彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦，型號：iu22）檢測并記錄2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)，并選取2組患者最大結(jié)節(jié)的最大橫截面直徑作為觀察對象并記錄。

3.1.3 甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小率 觀察期結(jié)束后計(jì)算2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小率，結(jié)節(jié)最大直徑縮小率（%）=[（治療前直徑-治療后直徑）/治療前直徑]×100%。

3.1.4 甲狀腺功能 治療前后分別抽取2組患者晨起空腹靜脈血10 mL，離心后使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（貝克曼庫爾特，型號：UniCel Dxl 800）檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）水平。

3.1.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄治療組患者服藥期間胃腸道不適、皮膚過敏等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]299擬定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候總分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候總分減少≥70%、＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候總分減少≥30%、＜70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善甚或加重，中醫(yī)證候總分減少＜30%?？傆行剩?）=[（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組內(nèi)比較采用配對樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2 組患者治療/干預(yù)前后中醫(yī)證候總分比較 治療前2組患者中醫(yī)證候總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者中醫(yī)證候總分明顯低于治療前（P＜0.05），也明顯低于同期對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 治療組與對照組患者治療/干預(yù)前后中醫(yī)證候總分比較[M（P25，P75）] 單位：分

3.4.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率為74.00%，明顯高于對照組的11.32%（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者中醫(yī)證候療效比較

3.4.3 2 組患者治療/干預(yù)前后甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、結(jié)節(jié)最大直徑比較 治療/干預(yù)前2 組患者甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、結(jié)節(jié)最大直徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療/干預(yù)后2 組患者甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑明顯小于治療前（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療/干預(yù)前后甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、最大直徑比較[M（P25，P75）]

3.4.4 2 組患者治療/干預(yù)后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小率比較 治療后治療組甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小率明顯大于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療/干預(yù)后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小率比較[M（P25，P75）]

3.4.5 2組患者治療/干預(yù)前后血清TSH、FT3、FT4水平比較 治療/干預(yù)前后2組患者血清TSH、FT3、FT4水平組間及組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5。

表5 治療組與對照組患者治療/干預(yù)前后血清TSH、FT3、FT4水平比較[M（P25，P75）]

3.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組患者治療期間出現(xiàn)1例輕微的胃腸道不適癥狀，尚可耐受，未停藥，其余患者未見藥物不良反應(yīng)。

4 討論

近年來，我國甲狀腺結(jié)節(jié)患病率不斷上升，針對良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療指南推薦定期隨訪[1]，少數(shù)情況下（如產(chǎn)生壓迫、呼吸困難等）可選擇手術(shù)、甲狀腺激素抑制、放射性碘、熱消融等治療手段，這些措施雖有一定療效，但同時(shí)也存在一定治療風(fēng)險(xiǎn)，易復(fù)發(fā)，且費(fèi)用較高[6]。

《甲狀腺結(jié)節(jié)病證結(jié)合診療指南（2022）》[7]提出，甲狀腺結(jié)節(jié)多由五臟瘀血、濁氣、痰滯所致，治以疏肝解郁、理氣化痰。《諸病源候論》[8]曰：“癭者由憂恚氣結(jié)所生?！庇嘟憬淌谡J(rèn)為，甲狀腺結(jié)節(jié)為情志內(nèi)傷、肝氣郁結(jié)所誘發(fā)。若肝司疏泄功能失職，郁而后滯，又木郁克土或飲食所傷導(dǎo)致脾胃失調(diào)，水濕不運(yùn)，聚濕生痰，氣滯痰凝，血行不暢，停而為瘀，結(jié)于頸前，發(fā)為“癭病”。故治療本病應(yīng)從疏肝解郁、理氣化痰入手。化痰散結(jié)膏化裁自四海舒郁丸，具有疏肝理氣、化痰散結(jié)的功效。方中法半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》[9]言其“辛能散結(jié)，故消癰腫”，合夏枯草散結(jié)消癭，直達(dá)病位，共為君藥。陳皮理氣化痰而不傷氣，氣順則痰降，與法半夏配伍，增祛痰之功；茯苓利水滲濕、健脾和胃，以杜生痰之源，為化痰飲之要藥；煅牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，浙貝母清熱化痰、開郁散結(jié)，二藥常配伍用治痰火郁結(jié)之痰核、瘰疬。以上共為臣藥。醋青皮疏肝理氣、消積化滯，以消無形之氣滯，氣行則血行，瓜蔞皮清熱化痰、利氣寬胸散結(jié)，二者共為佐藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，化痰散結(jié)法可改善Graves病大鼠的甲狀腺腫大，改善其免疫紊亂[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組中醫(yī)證候總分明顯低于治療前和同期對照組，治療組中醫(yī)證候總有效率明顯高于對照組，表明在適碘飲食、作息規(guī)律、適當(dāng)運(yùn)動、調(diào)暢情志等健康生活方式以及適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)基礎(chǔ)上加用化痰散結(jié)膏可改善甲狀腺結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證候并提高證候療效。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑明顯小于治療前，且治療組結(jié)節(jié)最大直徑縮小率明顯高于對照組，表明化痰散結(jié)膏可以有效縮小甲狀腺結(jié)節(jié)。治療組患者甲狀腺結(jié)節(jié)的個(gè)數(shù)與治療前和同期對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與治療時(shí)間較短、中藥起效慢有關(guān)。

在治療甲狀腺結(jié)節(jié)的過程中，要關(guān)注并維持正常的甲狀腺功能以保證機(jī)體的正常代謝[11]。TSH是腺垂體分泌的激素，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖、甲狀腺激素的合成和分泌，是反映甲狀腺功能最敏感的指標(biāo)，F(xiàn)T3、FT4是循環(huán)血中甲狀腺激素的活性部分，它們與甲狀腺激素的生物效應(yīng)密切相關(guān)，故TSH、FT3、FT4是診斷甲狀腺功能是否正常以及臨床甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組治療前后甲狀腺功能未見明顯改變，表明化痰散結(jié)膏的治療具有一定安全性，不會影響甲狀腺功能，也不會增加甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，運(yùn)用化痰散結(jié)膏治療氣郁痰阻型甲狀腺結(jié)節(jié)能有效改善患者中醫(yī)證候，提高中醫(yī)證候療效，明顯縮小甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑，且不會影響甲狀腺功能，具有一定安全性，可供臨床參考。由于受研究時(shí)間及客觀條件限制，本次研究觀察周期較短，且僅選擇氣郁痰阻證這一證型的患者，下一步擬延長觀察周期并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，觀察化痰散結(jié)膏對其他證型患者的療效，同時(shí)通過動物實(shí)驗(yàn)探索其作用機(jī)制。