王浩然 王晗 紀(jì)振鋼 周志斌 韓天宇

Masquelet 技術(shù)是一種需要進(jìn)行兩個(gè)階段的外科重建手術(shù)，已廣泛應(yīng)用于各種原因?qū)е碌墓?jié)段性骨缺損，并取得了滿意的療效[1-4]。目前根據(jù)軟組織愈合情況、感染控制情況及關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況等臨床經(jīng)驗(yàn)，二階段的植骨手術(shù)時(shí)機(jī)一般選擇在 6～8 周。然而，針對(duì)誘導(dǎo)膜生物學(xué)特性的研究表明，組織的新生血管形成和成骨改善能力隨著時(shí)間的推移而下降，血管化最活躍的時(shí)間一般出現(xiàn)在 2～4 周，因此，推薦進(jìn)行二階段植骨手術(shù)的最佳時(shí)間是第一階段后約 1 個(gè)月[5-6]。目前，關(guān)于 Masquelet 技術(shù)第二階段植骨時(shí)機(jī)的研究鮮有報(bào)道。本研究回顧性收集2014 年1 月至 2020 年12 月，在我院就診的因各種原因?qū)е孪轮L(zhǎng)骨骨缺損并采取 Masquelet 技術(shù)治療的患者，分析了我院應(yīng)用 Masquelet 技術(shù)治療下肢長(zhǎng)骨骨缺損不同植骨時(shí)機(jī)的臨床療效，旨在為臨床工作提供依據(jù)。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 各種原因?qū)е孪轮侨睋p并應(yīng)用 Masquelet 技術(shù)治療者；(2) 自愿參與臨床研究并簽署知情同意書(shū)者；(3) 病歷資料及影像學(xué)資料完整且隨訪時(shí)間在 1 年以上者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 因感染、固定物失效等原因?qū)е碌谝浑A段與第二階段手術(shù)間隔延長(zhǎng)者；(2) 因感染、內(nèi)固定物失效及骨折等原因?qū)е轮补呛笥喜涣颊撸?3) 病歷資料不完整或失訪者。

二、治療方法

所有手術(shù)均由同一位高年資副主任醫(yī)師完成。Masquelet 技術(shù)分兩階段進(jìn)行。第一階段應(yīng)在徹底清創(chuàng)或腫瘤切除、骨端清理并確定無(wú)感染征象后進(jìn)行?；謴?fù)下肢的長(zhǎng)度及力線后，測(cè)量骨缺損長(zhǎng)度。使用外固定或內(nèi)固定固定骨折斷端。骨缺損處使用添加抗生素的骨水泥進(jìn)行填充，骨水泥應(yīng)超過(guò)正常骨質(zhì)遠(yuǎn)近端 2 cm 以上。對(duì)于有嚴(yán)重軟組織缺損的患者應(yīng)行植皮或皮瓣轉(zhuǎn)移手術(shù)覆蓋傷口。第二階段視軟組織愈合情況，一般于第一階段手術(shù)后 4～10 周進(jìn)行。沿上次手術(shù)瘢痕切開(kāi)，縱行切開(kāi)誘導(dǎo)膜，徹底去除骨水泥占位器。視固定情況更換最終的內(nèi)固定。骨缺損處填充自體髂骨松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨混合顆粒，缺損較大的可添加部分人工骨，但不可超過(guò)總量的 1/ 3。仔細(xì)縫合誘導(dǎo)膜后逐層關(guān)閉切口。

術(shù)后常規(guī)進(jìn)行抗感染、抗血栓治療。鼓勵(lì)患者早期進(jìn)行踝泵、膝關(guān)節(jié)及下肢肌肉的主被動(dòng)活動(dòng)，防止肌肉萎縮。視骨折愈合情況逐漸進(jìn)行肢體的負(fù)重及功能鍛煉?；颊叻謩e于術(shù)后即刻、2 周、1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月復(fù)查下肢正側(cè)位 X 線片，觀察骨折愈合情況，并定期復(fù)查血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)。

三、分組及觀察指標(biāo)

將應(yīng)用 Masquelet 技術(shù)治療第一階段后 6 周內(nèi)進(jìn)行二階段植骨的病例歸為 A 組，6 周后進(jìn)行植骨的病例歸為 B 組。記錄并比較一般資料、骨缺損長(zhǎng)度、骨折愈合率、愈合時(shí)間。應(yīng)用 Paley 骨折愈合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)比較下肢功能恢復(fù)情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理和分析。性別、骨缺損的原因、骨愈合例數(shù)、Paley 評(píng)分優(yōu)良例數(shù)屬于計(jì)數(shù)資料，n≥5 且總樣本量 ＞40 的資料，組間比較采用 Pearsonχ2檢驗(yàn)，n≥1～＜5 的資料，組間比較采用校正 Pearsonχ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中的年齡、骨缺損長(zhǎng)度、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前 CRP 計(jì)數(shù)、愈合時(shí)間屬于計(jì)量資料且服從正態(tài)分布并滿足方差齊性，采用的形式描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料

依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出 47 例病歷資料，其中 A 組 19 例，B 組28 例。各組患者一般資料見(jiàn)表 1。性別、年齡、入院時(shí)骨缺損原因、骨缺損長(zhǎng)度、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

二、骨折愈合及下肢功能

全部病例隨訪時(shí)間 14～90 個(gè)月，平均 (43.8±7.1) 個(gè)月。骨缺損長(zhǎng)度 4.0～7.5 cm，平均 (5.6±0.8) cm。41 例出現(xiàn)骨性愈合，愈合率 87.2%，愈合時(shí)間 5～10 個(gè)月，平均 (6.9±1.5) 個(gè)月。應(yīng)用 Paley 骨折愈合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)下肢功能進(jìn)行評(píng)分，其中優(yōu)28 例(59.6%)，良8 例 (17.0%)，可6 例 (12.8%)，差5 例(10.6%)，優(yōu)良率 76.6%。組間骨折愈合率、愈合時(shí)間、Paley 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，詳見(jiàn)表2。典型病例見(jiàn)圖1。

圖1 應(yīng)用膜誘導(dǎo)技術(shù)二階段不同植骨時(shí)機(jī)誘導(dǎo)膜形成及骨愈合情況 a：一階段手術(shù)后 3 周進(jìn)行二階段植骨手術(shù)，可見(jiàn)誘導(dǎo)膜形成良好，未見(jiàn)缺損；b：植骨手術(shù)后 6 個(gè)月復(fù)查股骨 X 線片提示植骨愈合良好；c：一階段手術(shù)后 8 周進(jìn)行二階段植骨手術(shù)，亦可見(jiàn)誘導(dǎo)膜形成完整；d：植骨手術(shù)后 10 個(gè)月復(fù)查脛腓骨 X 線片提示植骨愈合良好Fig.1 Induction of membrane formation and bone healing at different bone graft timings using membrane induction technology a: The secondstage bone grafting was performed 3 weeks after the first-stage operation.It was found that the induced membrane was well formed and no defects were found;b: The X-ray of the femur 6 months after bone grafting showed that the bone graft healed well;c: The second-stage bone grafting was performed 8 weeks after the first-stage operation,and the formation of the induced membrane was also complete;d: The X-ray of the tibia and fibula 10 months after the bone grafting showed that the bone graft healed well

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Basic characteristics of two groups

表2 兩組患者骨折愈合及下肢功能比較Tab.2 Comparison of fracture healing and lower limb function between two groups

討論

目前臨床上針對(duì)各種原因?qū)е孪轮L(zhǎng)骨節(jié)段性骨缺損的骨重建方法有很多，傳統(tǒng)方法包括 Ilizarov 骨搬運(yùn)技術(shù)及帶血管腓骨自體移植技術(shù)[7-9]。Masquelet技術(shù)是 20 世紀(jì) 70 年代提出的需要二階段手術(shù)的骨重建新技術(shù)，其治療骨缺損的療效方面與其它方法并無(wú)明顯區(qū)別[10-12]。然而，Masquelet 技術(shù)具有療程短、愈合率高、操作簡(jiǎn)便、術(shù)者學(xué)習(xí)曲線較短等優(yōu)點(diǎn)，更容易被醫(yī)師及患者所接受[13]。本研究中，骨缺損范圍在 4.0～7.5 cm，47 例骨缺損患者應(yīng)用 Masquelet 技術(shù)進(jìn)行骨重建，愈合率達(dá)到了 87.2%，也再次證明了Masquelet 技術(shù)針對(duì)下肢長(zhǎng)骨大、小節(jié)段的骨缺損均有較理想的療效[14]。

目前，關(guān)于 Masquelet 技術(shù)二階段植骨的最佳時(shí)機(jī)仍然存在爭(zhēng)議，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，二階段手術(shù)的時(shí)機(jī)為一階段后 4～8 周。根據(jù) Wright 的證據(jù)水平研究，該建議已被評(píng)為 B 級(jí)[15]。在臨床實(shí)踐中，這個(gè)時(shí)間窗口并不總是可以滿足，尤其是在合并嚴(yán)重軟組織缺損的患者，進(jìn)行植皮或游離皮瓣手術(shù)導(dǎo)致軟組織愈合時(shí)間延長(zhǎng)。許多研究也報(bào)道了應(yīng)用Masquelet 技術(shù)治療骨缺損，在一階段手術(shù)后間隔幾個(gè)月甚至幾年之后進(jìn)行二階段的植骨手術(shù)，仍然成功完成了骨重建，取得較好療效[11,16-17]。本研究中，最長(zhǎng)的二階段植骨的時(shí)間間隔達(dá)到了 240 天，也取得了較好的骨愈合療效。

關(guān)于二階段植骨的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)主要是圍繞膜誘導(dǎo)技術(shù)產(chǎn)生的誘導(dǎo)膜的組織細(xì)胞學(xué)特性展開(kāi)。誘導(dǎo)膜與普通的骨膜類似，含有前列腺素 E2(prostaglanding E2，PGE-2)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bonemorphogeneticprotein-2，BMP-2) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 等細(xì)胞因子[18]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 可以參與誘導(dǎo)膜血管的生成，誘導(dǎo)膜的 VEGF 水平在第 2 周達(dá)到最高，此后呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)[19]。Gouron 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)膜中的 BMP-2 在骨水泥占位后 4～6 周表達(dá)達(dá)到最大，此后逐漸下降，在 8 周時(shí)恢復(fù)到基線水平。Wang 等[21]在動(dòng)物模型研究中也發(fā)現(xiàn)，VEGF和 BMP-2 在骨水泥占位后 6 周達(dá)到峰值，此后表達(dá)逐漸下降。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)膜血管化的表現(xiàn)在一階段手術(shù)之后逐漸明顯，最活躍的階段出現(xiàn)在第 2～4 周[20]。Aho 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在第 4 周時(shí)，誘導(dǎo)膜的血管分布達(dá)到最大，4～6 周后其血管分布逐漸減少，而在一階段手術(shù)后 3 個(gè)月，誘導(dǎo)膜上的血管分布相比于最高時(shí)下降了 60%。然而，Niikura等[22]得出了不同的結(jié)論。該研究回顧分析了 36 例應(yīng)用 Masquelet 技術(shù)治療骨缺損的病例，比較了同一患者在第一階段置入骨水泥占位器后不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)誘導(dǎo)膜上的血管數(shù)量，發(fā)現(xiàn)血管數(shù)量與骨水泥的放置時(shí)間沒(méi)有顯著的相關(guān)性，與 Aho 等的研究結(jié)果差異的原因在于評(píng)估血管分布的方法不同。還有研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)膜是間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymal stem cell，MSC) 的主要來(lái)源，MSC 具有分化成成脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及成軟骨細(xì)胞的潛能[20]。Henrich等[6]研究發(fā)現(xiàn) MSC 在一階段置入骨水泥后 2 周出現(xiàn)，一階段后 4～6 周逐漸下降。而 Gessmann 等[23]在 4 周及 7 周以上患者的誘導(dǎo)膜中均發(fā)現(xiàn)了較強(qiáng)的MSC 的增殖，在所有時(shí)間節(jié)點(diǎn)均發(fā)現(xiàn)了由 MSC 誘導(dǎo)產(chǎn)生的骨鈣素和骨橋蛋白的表達(dá)，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，膜誘導(dǎo)技術(shù)第二階段植骨的時(shí)機(jī)并未對(duì)最終的骨愈合率產(chǎn)生影響 (圖1)。Gindraux等[17]回顧性研究了 34 例骨缺損患者，發(fā)現(xiàn)在第一階段與第二階段 5.8～14.7 個(gè)月的間隔期，骨愈合率不存在差異。還有研究發(fā)現(xiàn)，Masquelet 技術(shù)第二階段較長(zhǎng)的等待期并不會(huì)影響誘導(dǎo)膜的血管數(shù)量及分布[22]。這些研究結(jié)果與筆者的研究發(fā)現(xiàn)類似，表明膜誘導(dǎo)技術(shù)第二階段植骨前較長(zhǎng)的間隔期并不會(huì)影響最終的骨愈合。誘導(dǎo)膜的形成及活性并不單純受隨時(shí)間間隔而產(chǎn)生變化的多種細(xì)胞因子的影響，還受到諸多條件因素的制約，如損傷的部位、軟組織的環(huán)境、骨缺損的性質(zhì)以及抗生素骨水泥的組成等等，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，筆者認(rèn)為應(yīng)用 Masquelet 技術(shù)治療下肢長(zhǎng)骨節(jié)段性骨缺損，療效確切。第一階段與第二階段的時(shí)間間隔延長(zhǎng)對(duì)骨愈合及下肢功能并沒(méi)有顯著影響，第二階段植骨手術(shù)并無(wú)明確的植骨時(shí)機(jī)，誘導(dǎo)膜隨時(shí)間的推移仍然保持較強(qiáng)的特性。本研究的局限性在于為單中心的回顧性研究，樣本量較小，可能存在選擇偏倚。此外，本研究為臨床病歷資料分析，缺乏細(xì)胞生物等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)支持。