毛文星，王 彥，鄧 莉，陳 竹，唐 華，曾令高△

（1. 重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401121；2. 重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，重慶 401120）

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性致殘性精神障礙，以服用抗精神病藥物（APDs）治療為主［1］1-5。APDs根據(jù)藥理作用可分為典型APDs和非典型APDs，對(duì)患者的陰性癥狀、陽性癥狀和認(rèn)知障礙有不同程度的療效。精神分裂癥的病程漫長(zhǎng)、病情難控，需要長(zhǎng)期甚至終身服藥［2］。APDs 導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)（ADR）極大地影響患者的總體功能結(jié)局和生活質(zhì)量，是患者中斷治療的重要原因［3］。藥品上市后的ADR 監(jiān)測(cè)是關(guān)系用藥安全、有效的重要環(huán)節(jié)，ADR 自發(fā)呈報(bào)可覆蓋較廣范圍的用藥人群，有利于及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR 信號(hào)，是目前運(yùn)用較廣的監(jiān)測(cè)方式［4］。為了解近年重慶地區(qū)APDs 致ADR 的特征，本研究中對(duì)重慶市2019 年至2022 年APDs 致ADR 的報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為促進(jìn)臨床合理用藥、降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019 年至2022 年重慶市醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的APDs 致ADR 報(bào)告，提取關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”“很可能”“可能”的報(bào)告1 755份。

1.2 方法

按《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015 年版）》的藥品分類納入本次分析的APDs；ADR 名稱和累及系統(tǒng)/器官以世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集（WHOART）為基礎(chǔ)，參照《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南（2016年版）》的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)整和分類，并根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》對(duì)ADR 的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類；年齡段劃分參考《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2020）》的分層標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Microsoft Excel 2016 軟件中的工具表匯總和校對(duì)數(shù)據(jù)，分析患者性別、年齡、藥物使用情況、ADR 嚴(yán)重類型及轉(zhuǎn)歸、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)等信息。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

重慶市2019 年至2022 年的1 755 份APDs 致ADR報(bào)告均由醫(yī)療機(jī)構(gòu)呈報(bào)，涉及患者1 755例，其中2019年376 例，2020 年306 例，2021 年539 例，2022 年534 例。男997 例（56.81%），女758 例（43.19%），男女性別比為1∶0.76；患者年齡6 個(gè)月至91 歲，15～44 歲青壯年780例（44.44%）。詳見表1。

表1 患者年齡與性別分布（n=1 755）Tab.1 Distribution of patients' age and gender（n=1 755）

2.2 藥物使用情況

1 755份ADR報(bào)告中，治療方式為單藥治療1 443份（82.22%），聯(lián)合用藥312 份（17.78%）。單藥治療患者中，懷疑藥品為非典型APDs的多于典型APDs（1 296例比147 例），上報(bào)頻次排名前3 的依次為利培酮、奧氮平和阿立哌唑，詳見表2。聯(lián)合用藥中，二聯(lián)用藥260 例（14.81%），三聯(lián)用藥39 例（2.22%），四聯(lián)用藥10 例（0.57%），五聯(lián)用藥1 例（0.06%），六聯(lián)用藥2 例（0.12%）；APDs + APDs 聯(lián)用的患者188 例（10.71%），APDs 與其他種類藥物聯(lián)用的患者124 例（7.07%）。其中，其他種類藥物以抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥等精神障礙用藥最常見。

表2 抗精神病藥物單用患者的用藥情況（n=1 443）Tab.2 Medication of patients treated with single APDs（n=1 443）

2.3 ADR 嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸

本研究中報(bào)告的ADR 均為首次上報(bào)，嚴(yán)重程度以一般ADR 為主（88.49%）；202 例（11.51%）報(bào)告為嚴(yán)重ADR，其中98 例（5.58%）導(dǎo)致延長(zhǎng)住院時(shí)間，97 例（5.53%）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，6 例（0.34%）危及生命，1例（0.06%）導(dǎo)致死亡?；颊呓?jīng)減藥、停藥或?qū)ΠY處理后，臨床ADR 癥狀大多在短期內(nèi)好轉(zhuǎn)（79.94%）和痊愈（12.08%），ADR 轉(zhuǎn)歸情況還有未好轉(zhuǎn)（5.01%）、不詳（2.74%）、有后遺癥（0.17%）、死亡（0.06%）。詳見表3。

表3 ADR嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸分布（n=1 755）Tab.3 Distribution of severity and outcome of ADRs（n=1 755）

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間

1 755份ADR報(bào)告中，上報(bào)的ADR發(fā)生時(shí)間大多集中在用藥30 d 內(nèi)（56.24%）。APDs 導(dǎo)致的ADR 發(fā)生時(shí)間跨度較廣，其中178 例（10.14%）患者用藥當(dāng)日即發(fā)生ADR，57 例（3.25%）患者用藥1 年后才報(bào)告ADR，最長(zhǎng)的1例達(dá)15年。詳見表4。

表4 ADR發(fā)生時(shí)間（n=1 755）Tab.4 Occurrence time of ADRs（n=1 755）

2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

1 755 份報(bào)告共發(fā)生2 199 例次ADR，ADR 累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，以神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見（48.48%），其次為消化系統(tǒng)損害（17.46%）和心血管系統(tǒng)損害（9.64%）；臨床表現(xiàn)主要為錐體外系反應(yīng)（19.74%），其次為流涎（6.73%）、心動(dòng)過速（5.28%）、便秘（4.14%）、肌張力亢進(jìn)（3.73%）、震顫（3.37%）、體質(zhì)量增加（3.32%）、嗜睡（2.96%）、靜坐不能（2.91%）等。詳見表5。

3 討論

3.1 謹(jǐn)慎選擇治療藥物

重慶市2019年至2022年的APDs致ADR 報(bào)告涉及藥品品種基本涵蓋了目前國內(nèi)上市的常用ADPs。典型APDs根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為以氯丙嗪等為代表的吩噻嗪類藥物，以氟哌啶醇等為代表的丁酰苯類藥物，以氯普噻噸等為代表的硫雜蒽類藥物，以舒必利等為代表的苯甲酰胺類藥物，非典型APDs 主要包括利培酮、奧氮平、阿立哌唑等，是目前臨床治療精神分裂癥的一線用藥。非典型APDs 氯氮平因其較高的粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率，目前已退居二線，主要用于治療難治性精神分裂癥［1］105。典型APDs 具有較強(qiáng)的多巴胺D2受體阻斷作用，治療陽性癥狀效果較好；非典型APDs 對(duì)5 - 羥色胺、多巴胺、腎上腺素、膽堿和組胺受體有不同程度的阻斷作用，既能治療精神分裂癥的陽性癥狀，又能有效改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙，且錐體外系反應(yīng)較輕［5］。APDs 藥理作用廣泛，機(jī)制各異，導(dǎo)致的ADR 也不同，治療精神分裂癥應(yīng)根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行個(gè)體化選擇。

本研究中報(bào)告的錐體外系反應(yīng)、心動(dòng)過速等高頻率ADR 與多項(xiàng)研究結(jié)果［6-7］相似，是導(dǎo)致患者依從性低、預(yù)后效果不良的重要原因。ADR 嚴(yán)重程度多為一般，報(bào)告的236 例新的ADR 轉(zhuǎn)歸情況總體較理想。其中1 例患者氯氮平治療效果不佳，換用氟哌啶醇后引發(fā)惡性綜合征，導(dǎo)致死亡。該ADR 是APDs 引起的最嚴(yán)重癥狀之一，臨床較少見。所有APDs 均有誘發(fā)惡性綜合征的可能，其中氟哌啶醇報(bào)道最多，且多種APDs 合用風(fēng)險(xiǎn)更大［8］。近年來，有研究嘗試將作用機(jī)制不同的APDs合用，以求達(dá)到改善多種癥狀或難治性精神分裂癥的效果，但其有效性及安全性仍不明確［9］?！吨袊穹至寻Y防治指南（第二版）》指出，只有在單藥無效或合并其他問題時(shí)才考慮聯(lián)合用藥［1］1-5。本研究中312 例患者的治療方式為聯(lián)合用藥，形式以APDs + APDs 為主（10.71%），其余患者聯(lián)用藥物多為緩解共患疾病或ADR 癥狀。不同種類APDs 的聯(lián)用很可能是導(dǎo)致患者體內(nèi)藥物濃度高的重要原因之一，極大地提高了ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故應(yīng)充分掌握藥物的藥學(xué)知識(shí)，臨床應(yīng)用時(shí)酌情選擇合理的聯(lián)合用藥方案。

本研究中發(fā)現(xiàn)，有患者換用同品種、不同廠家生產(chǎn)的APDs 后出現(xiàn)ADR。國產(chǎn)仿制奧氮平導(dǎo)致的心電圖異常發(fā)生率明顯高于原研藥［10］。帶量采購的常態(tài)化促進(jìn)APDs 仿制藥物用量增加，而APDs 多治療指數(shù)較窄，藥物設(shè)計(jì)空間有限，藥學(xué)等效方面的微小差異均可導(dǎo)致嚴(yán)重ADR 發(fā)生，不同廠家藥品之間的替代是否安全、有效，尚缺乏明確的臨床評(píng)價(jià)，故該類藥物治療安全、有效時(shí)應(yīng)盡量避免換用其他廠家的藥品［11-12］。

3.2 加強(qiáng)ADR 監(jiān)測(cè)

報(bào)告數(shù)量是衡量藥品ADR 監(jiān)測(cè)工作水平的重要指標(biāo)，本研究中2022 年APDs 致ADR 呈報(bào)數(shù)較2019 年增加42.02%，一定程度上表明重慶市近年的ADR 監(jiān)測(cè)工作頗有成效。上報(bào)機(jī)構(gòu)均為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，這可能與精神分裂癥患者較其他疾病患者住院治療率相對(duì)較高、APDs多為處方藥等因素有關(guān)，患者在醫(yī)院接受用藥治療后的不良癥狀可被醫(yī)護(hù)人員第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)并處理。該患者群體多存在認(rèn)知障礙，依從性低，因神經(jīng)系統(tǒng)ADR 易與原發(fā)疾病混淆，心血管系統(tǒng)、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)損害等隱匿性較強(qiáng)的慢性癥狀需檢驗(yàn)才能判斷，故可能出現(xiàn)低歸因、少報(bào)、慢報(bào)等情況。本研究中57 例患者藥物治療1 年后上報(bào)ADR，非住院患者及家屬缺乏對(duì)ADR的識(shí)別能力和重視度而導(dǎo)致處理不及時(shí)是重要原因之一。故服藥患者的臨床管理亟須開展定期的個(gè)體化ADR監(jiān)測(cè)，以確保長(zhǎng)期治療方案的合理性。

由于男女激素分泌、脂肪分布、肝藥酶活性等生理結(jié)構(gòu)的差異，不同性別患者的藥物療效和ADR 表現(xiàn)有差異。研究表明，女性患者服用APDs 后錐體外系反應(yīng)、代謝綜合征、催乳素增加等ADR 發(fā)生率較高［13］。而本研究中男性患者占比高于女性，可能與重慶市男性精神分裂癥患者比例較高、服用APDs 的人數(shù)較多等有關(guān)，與上海市長(zhǎng)寧區(qū)某醫(yī)院的研究結(jié)果一致［6］。本研究中ADR 報(bào)告患者年齡符合精神分裂癥起病時(shí)間特征，主要為15～44歲青壯年。值得注意的是，青少年精神疾病的患病人數(shù)逐年增加，由于解剖、生理、生化等特點(diǎn)，兒童及青少年較成人更易發(fā)生ADR，且危害更大。目前，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕利哌酮和魯拉西酮可用于兒童及青少年精神分裂癥的治療，而上述多種藥物在我國兒童及青少年中尚未獲批相應(yīng)適應(yīng)證，超藥品說明書用藥情況普遍［14-15］。本研究中監(jiān)測(cè)到114 例未成年患者發(fā)生ADR，警示兒童及青少年精神分裂癥患者應(yīng)作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)人群，科學(xué)選擇藥物、劑量與劑型，充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

精神分裂癥的治療不僅要控制精神疾病的癥狀，還需改善藥物長(zhǎng)期治療引起的ADR 和軀體共病，以提高患者的總體功能結(jié)局。故臨床治療應(yīng)遵循個(gè)體化用藥，加強(qiáng)該群體的全面ADR 監(jiān)測(cè)，及早診斷和干預(yù)，保障患者用藥安全、有效。