趙曉秋， 陶赟臻， 嚴(yán)曉妹， 柳江紅

（1.張家口市第一醫(yī)院呼吸與危重癥一科，張家口 075000； 2.張家口市第一醫(yī)院老年病一科，張家口 075000；3.張家口市第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，張家口 075000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）為臨床常見呼吸疾病，居我國疾病負(fù)擔(dān)的首位，對患者勞動能力和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重危害[1-2]。老年COPD 患者由于身體功能減退，呼吸道防御能力降低，隨著病情逐漸加重極易誘發(fā)呼吸衰竭，這也是導(dǎo)致老年COPD 患者死亡的主要原因[3]。及時(shí)評估其病情進(jìn)展、判斷預(yù)后，對改善患者預(yù)后具有重要意義。研究[4-5]表明，氣道炎癥和肺毛細(xì)血管通透性增加為COPD患者肺功能惡化和發(fā)展為呼吸衰竭的重要原因。激活素A（activin A，ACTA）為細(xì)胞間信號傳遞分子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、炎性反應(yīng)、細(xì)胞黏附等功能，研究表明，其能加重COPD 氣道炎癥，加速氣道重構(gòu)進(jìn)程[6]。血管外肺水指數(shù)（extravascular lung water index，EVLWI）為脈搏指示連續(xù)心排血量（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）監(jiān)測常用的肺水腫定量檢測指標(biāo)，能反映肺毛細(xì)血管通透性和損傷程度[7]。本研究旨在分析老年COPD 合并呼吸衰竭患者血清ACTA 水平和EVLWI 變化，探討二者與患者預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床早期評估該類患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取張家口市第一醫(yī)院2018 年1 月至2020年11 月收治的197 例COPD 合并呼吸衰竭患者，其中男120 例，女77 例；年齡60～84 歲，平均年齡（70.35±5.11）歲；體質(zhì)量指數(shù)為19～28 kg·m-2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.58±2.24）kg·m-2；COPD 病程6～17 年，平均病程（11.62±2.22）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[8]COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）動脈血氧分壓＜60 mmHg、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）＞50 mmHg；3）行PiCCO 監(jiān)測者；4）年齡≥60 歲；5）病歷資料完整者；6）患者及家屬均知情研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）心力衰竭、支氣管哮喘、肺結(jié)核所致的慢性咳嗽喘息者；2）合并氣胸、急性肺部感染、肺大皰者；3）合并睡眠呼吸暫停綜合征者；4）腫瘤患者；5）合并造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；6）心、肝、腎等重要器官功能損害者。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)（2018-1225）。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)資料 收集患者基礎(chǔ)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、COPD 病程、病史、吸煙史、飲酒史、急性加重次數(shù)、入院時(shí)急性生理和慢性健康評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分[9]，入院時(shí)丹麥雷度ABL 80 動脈血?dú)夥治鰞x測定pH 值、動脈血氧分壓、吸氧濃度、PaCO2，計(jì)算氧合指數(shù)=動脈血氧分壓/吸氧濃度。

1.2.2 血清ACTA 水平測定 采集患者入院時(shí)靜脈血，3 000 r·min-1離心10 min，半徑8 cm，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（上海臻科生物科技有限公司，貨號：ZK-6982）測定血清ACTA 水平。

1.2.3 PiCCO 監(jiān)測 患者經(jīng)鎖骨下靜脈留置導(dǎo)管，股動脈放置PiCCO 動脈導(dǎo)管，連接飛利浦M3012AC10 型PiCCO 監(jiān)測儀，肺熱稀釋法測量EVLWI，EVLWI 計(jì)算使用實(shí)際體質(zhì)量。

1.3 預(yù)后評估

患者入院后均接受常規(guī)平喘、化痰、抗感染、無創(chuàng)通氣等治療，根據(jù)28 d 后生存情況分為死亡組55 例和存活組142 例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Z 檢驗(yàn)；多因素逐步Logistic 回歸分析老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ACTA 聯(lián)合EVLWI 對老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良的評估價(jià)值，曲線下面積（area under curve，AUC）采用Z 檢驗(yàn)。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與存活組血清ACTA 水平和EVLWI比較

死亡組血清ACTA 水平和EVLWI 值均高于存活組（P 均＜0.05），見表1。

表1 死亡組與存活組血清ACTA 水平和EVLWI 比較

2.2 死亡組與存活組基礎(chǔ)資料比較

死亡組年齡大于存活組，COPD 病程長于存活組，吸煙史比例、急性加重次數(shù)≥2 次/年比例、PaCO2、APACHEⅡ評分高于存活組，pH 值、氧合指數(shù)小于存活組（P 均＜0.05），見表2。

表2 死亡組與存活組基礎(chǔ)資料比較

2.3 老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以年齡、COPD 病程、吸煙史（有=1，無=0）、急性加重次數(shù)（≥2 次/年=1，＜2 次/年=0）、pH值、PaCO2、氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分、ACTA、EVLWI為自變量，預(yù)后為因變量（死亡=1，存活=0），建立多因素Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，高氧合指數(shù)為老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良的獨(dú)立保護(hù)因素，高APACHEⅡ評分、ACTA 水平、EVLWI為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P 均＜0.05），見表3。

表3 老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.4 血清ACTA 聯(lián)合EVLWI 對老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良的評估價(jià)值

ROC 曲線顯示，ACTA+EVLWI 評估老年COPD合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良的AUC 大于ACTA、EVLWI 評估（Z=3.889、4.395，P 均＜0.001），見表4、圖1。

圖1 血清ACTA 聯(lián)合EVLWI 評估老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良的ROC 曲線

表4 血清ACTA 聯(lián)合EVLWI 對老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良的評估價(jià)值

3 討論

COPD 是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道疾病，主要病理改變?yōu)闅獾篮停ɑ颍┓闻莓惓＃ǔＥc暴露于有害氣體或顆粒物中有關(guān)，同時(shí)肺異常發(fā)育、炎性反應(yīng)、遺傳易感性等眾多宿主因素也參與了發(fā)病過程[1]。2018 年我國≥20 歲人群COPD 患病率為8.6%，≥40 歲為13.7%，隨著人口老齡化的加劇，其患病率有逐漸上升趨勢[10]。呼吸衰竭為重癥或急性加重COPD 患者常見合并癥，因通氣功能嚴(yán)重受損而出現(xiàn)二氧化碳潴留、低氧血癥、發(fā)紺等癥狀，預(yù)后極差[3]。因此，尋找評估COPD 合并呼吸衰竭預(yù)后的可靠指標(biāo)意義重大。APACHEⅡ評分是臨床常用重癥患者預(yù)后評分系統(tǒng)，但其計(jì)算過程復(fù)雜，不利于早期評估，且受主觀因素影響，評估價(jià)值較低。

氣道炎癥是COPD 發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的重要因素，慢性氣道炎癥可反復(fù)損傷氣道壁，影響氣道修復(fù)過程，最終導(dǎo)致固定性氣道阻塞，引發(fā)中央型或外周型氣道阻塞，導(dǎo)致呼吸衰竭[4]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-β 超家族。研究表明，其家族成員在氣道炎癥和氣道重塑過程中扮演著重要角色[11]。ACTA 為TGF-β 超家族的一員，研究發(fā)現(xiàn)，ACTA 能刺激單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2 等，體外給予腫瘤壞死因子-α 刺激也可大量釋放中性粒細(xì)胞中的ACTA，提示ACTA 具有促炎作用；但在巨噬細(xì)胞的激活狀態(tài)下，ACTA 能抑制白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 等關(guān)鍵促炎因子生成并阻止其在細(xì)胞中的作用，提示ACTA 還具有抗炎作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，死亡組血清ACTA 水平高于存活組，提示ACTA 在COPD 合并呼吸衰竭中發(fā)揮促炎作用。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也表明，肺成纖維細(xì)胞、支氣管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等細(xì)胞均可分泌ACTA，其在肺內(nèi)過度表達(dá)可加重氣道炎癥，促進(jìn)氣道重塑[14-15]。進(jìn)一步分析顯示，高血清ACTA 水平為老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析其與死亡組病情更嚴(yán)重有關(guān)，患者炎癥病理生理紊亂激活炎性反應(yīng)，刺激ACTA 大量表達(dá)，且隨著炎性細(xì)胞的浸潤，血管內(nèi)皮通透性增加又會引起ACTA 的大量滲漏，因此血清ACTA 水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，說明ACTA 可能作為評估患者預(yù)后的指標(biāo)。

氣管和周圍炎癥累及肺血管時(shí)，炎性細(xì)胞浸潤血管壁，增加肺毛細(xì)血管通透性，使細(xì)胞內(nèi)液、肺間質(zhì)內(nèi)液、肺泡內(nèi)液經(jīng)血管濾出，進(jìn)入組織間隙，引起血管外肺水異常增多，導(dǎo)致肺水腫，誘發(fā)呼吸衰竭[5]。“稱重法”是測量肺水的金標(biāo)準(zhǔn)，但其無法測量活體且可重復(fù)性低，因此使用受限。PiCCO 監(jiān)測是一種新型的血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)，其綜合了脈搏波形輪廓分析技術(shù)和肺熱稀釋技術(shù)，可量化反映肺毛細(xì)血管的通透性，EVLWI 是目前監(jiān)測肺水腫最具特異性的量化指標(biāo)，且不受心肌順應(yīng)性和胸腔內(nèi)壓力的影響，其正常值為3～7 mL·kg-1。當(dāng)EVLWI 值＞7 mL·kg-1時(shí)，提示肺毛細(xì)血管通透性增加，存在肺水腫[16-17]。目前EVLWI 已被廣泛用于肺部急危重癥診治，研究表明，其在急性呼吸窘迫綜合征[18]、急性肺損傷[19]、重癥肺炎[20]等肺部急危重癥預(yù)后評估中具有較大優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，死亡組EVLWI 高于存活組，提示死亡組肺毛細(xì)血管通透性增加。進(jìn)一步分析顯示，高EVLWI 為老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明EVLWI有助于評估患者預(yù)后，高EVLWI 表示肺毛細(xì)血管通透性無改善或惡化，導(dǎo)致肺水腫增加，進(jìn)一步加重肺通氣和（或）換氣功能損害，影響患者預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，高氧合指數(shù)為老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良獨(dú)立保護(hù)因素。氧合指數(shù)可反映吸入氧氣通過肺膜擴(kuò)散到血液中的程度，其值越高表明患者通氣功能越好，器官組織獲得氧氣越充足，預(yù)后較好。ROC 曲線顯示，ACTA 和EVLWI 均對老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良具有一定的評估價(jià)值，且聯(lián)合檢測評估價(jià)值更高，說明聯(lián)合檢測更有利于評估患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，高血清ACTA 水平和EVLWI 為老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合檢測可提升預(yù)后不良評估價(jià)值。但老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后影響因素眾多，本研究可能未完全排除相關(guān)影響因素，同時(shí)本研究尚處于初步探索階段，未來還需大規(guī)模、多中心的臨床研究證實(shí)ACTA 和EVLWI 對老年COPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后的評估價(jià)值。