郝紹文， 于園園， 馬 磊

（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院急診科，銀川 750004）

ST 段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI） 因其高發(fā)病率及高病死率，成為世界矚目的公共衛(wèi)生問題[1-2]。而經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）雖作為提高STEMI 患者存活率的首選微創(chuàng)治療方案，但存在較高風險的預后不良[3-4]，可能導致局部和栓塞并發(fā)癥以及炎性活動增強和動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性[5]。研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，高齡、血脂異常、近期心肌梗死及SYNTAX 評分等因素均可預測和評估STEMI 患者PCI 術后的生存問題。術前血小板計數(shù)、血小板與循環(huán)系統(tǒng)其他血細胞比值及其治療后相應指數(shù)的變化可能會影響患者的術后生存時間[8]。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是衡量循環(huán)系統(tǒng)中血小板大小及功能的重要血液學指標，同時也可作為一種生物學標記物用來預測心血管事件的發(fā)生[9]。但MPV 對STEMI 患者生存預測價值的研究仍存在爭議。研究[10]發(fā)現(xiàn)，基線MPV 與PCI患者的預后無相關性；Beyan 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，MPV可能對STEMI 患者PCI 后不良事件的發(fā)生無預測作用。而Lekston 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，入院MPV等均有助于篩選PCI 術后STEMI 高?；颊撸琈PV對患者再住院率和晚期病死率也都有較好的預測意義。因此，本研究通過檢索STEMI 患者PCI術后主要心臟不良事件（majoradversecardiac events，MACE）相關研究，綜合評價MPV 對不良臨床結局事件的預測作用，為預防和治療STEMI 患者PCI 術后MACE 的發(fā)生提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索使用的英文數(shù)據(jù)庫為PubMed 和Embase；檢索策略：“segment elevation myocardial infarction” OR “STEMI” AND “acute myocardial infarction” OR “AMI” AND “percutaneous coronary intervention” OR “PCI” AND “mean platelet volume” OR “MPV”；檢索的文章類型限定為“Clinical study”。中文檢索庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普和萬方數(shù)據(jù)庫；檢索方式：（全文=AMI）OR（全文=“急性心肌梗死”）AND（全文=STEMI）OR（全文=“ST段抬高心肌梗死”）AND（全文=PCI）OR（全文=“經(jīng)皮冠狀動脈介入術”）AND（全文=MPV）OR（全文=“平均血小板體積”）；資源范圍：總庫，中英文擴展；文獻分類：醫(yī)藥衛(wèi)生科技。所有的數(shù)據(jù)庫檢索截止時間均為2021 年7 月1日。

1.2 文獻的納入和排除

對檢索的所有文章通過文獻管理軟件自動去重后，再通過閱讀題目和摘要判斷是否納入，文獻納入排除流程如圖1 所示。納入標準：1）研究設計類型為前瞻性隊列研究或回顧性隊列研究；2）研究對象均經(jīng)過PCI 手術；3）STEMI 的判斷均采用冠狀動脈造影診斷；4）MPV 的分類根據(jù)文獻發(fā)表地的官方標準劃分為高MPV 和低MPV；5）結局指標中包含MACEs，MACEs 指急性心肌梗死、急性心力衰竭、嚴重心律失常、復發(fā)性心絞痛、心臟驟停、心源性死亡，根據(jù)發(fā)生MACEs 時是否處于醫(yī)院環(huán)境分為院內MACEs 和院外MACEs；6）發(fā)表語種為中文或英文。排除標準：1）數(shù)據(jù)缺失或不易轉換、無法提取數(shù)據(jù)者；2）未報告具體隨訪時間者；3）重復發(fā)表者；4）無法獲得全文文獻者。

圖1 文獻篩選流程及結果

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

從確定符合納入、排除標準的文章中提取內容，包括作者、發(fā)表時間、病例數(shù)、研究對象所處地理位置，以及主要觀察指標，如主要心血管不良事件發(fā)生率、全因死亡率、再發(fā)心肌梗死率、隨訪時間等數(shù)據(jù)。文獻的篩選和數(shù)據(jù)的提取由2 名研究人員獨立完成，意見不一致時加入第3 名研究人員討論商議。

1.4 文獻偏倚風險評價

采用Newcastle-Ottawa 量表[13]，評分＞5 分認為研究質量可靠，納入分析。由2 名有文獻偏倚風險評價經(jīng)驗的研究人員獨立完成偏倚風險評價，如遇分歧，加入第3 名研究人員協(xié)商確定。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14.0 軟件進行分析，以MACEs 的相對危險度（relative risk，RR）作為效應指標。若異質性檢驗P≥0.10，I2≤50%，提示研究間異質性較小，采用固定效應模型進行合并；反之，則提示研究間存在異質性，選擇隨機效應模型合并。亞組分析中對入選量超過4 篇的文獻采用Begg及Egger 檢驗發(fā)表性偏倚，P＞0.05 提示不存在發(fā)表偏倚。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索與篩選結果

本研究通過文獻篩選共納入文獻10 篇，其中英文文獻3 篇，中文文獻7 篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

共納入10 篇文獻，含STEMI 患者9 409 例，其中高MPV 患者3 937 例，低MPV 患者5 472例。對納入文獻根據(jù)NOS 量表分析文獻質量，結果顯示10 篇文獻得分均≥6 分。納入文獻的基本特征及風險評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta 分析院內MACEs 發(fā)生率

4 項報道院內MACEs 的研究進行效應合并發(fā)現(xiàn)，該4 項研究存在異質性（I2=74.9%，P=0.007）。隨機效應分析結果顯示差異有統(tǒng)計學意義。高MPV 水平STEMI 患者院內MACEs 發(fā)生率高于低MPV 水平患者（RR=2.41，95% CI：1.34～4.32，P=0.003），見圖2。

圖2 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后院內MACEs 的森林圖

2.4 Meta 分析院外MACEs 發(fā)生率

2.4.1 全因死亡 8 項研究報道了全因死亡率，通過效應合并發(fā)現(xiàn)，該8 項研究之間不存在異質性（I2=43.8%，P=0.086），差異有統(tǒng)計學意義（RR=2.51，95% CI：1.38～4.57，P=0.003）。高MPV 水平STEMI 患者PCI 術后全因死亡率高于低MPV 水平者，見圖3。

圖3 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后全因死亡森林圖

2.4.2 再發(fā)非致命性心肌梗死 6 項研究報道了MPV 對STEMI 患者再發(fā)非致命性心肌梗死的預測價值，合并效應量分析發(fā)現(xiàn)，各研究存在同質性（I2=0%，P=0.954），差異有統(tǒng)計學意義（RR=2.01，95% CI：1.40 ～2.88，P ＜0.05）。高MPV 水平STEMI 患者再發(fā)非致命性心肌梗死發(fā)生率高于低MPV 水平，見圖4。

圖4 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后再發(fā)非致命性心肌梗死的森林圖

2.4.3 非計劃性再次血運重建 5 項研究中MPV 對STEMI 患者非計劃性再次血運重建的預測價值，合并效應量分析發(fā)現(xiàn)，各研究存在異質性（I2=72.6%，P=0.006），高MPV 水平STEMI 患者非計劃性再次血運重建風險與低MPV 水平STEMI 患者間差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.42，95% CI：0.76～2.68，P=0.274），見圖5。

圖5 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后非計劃性再次血運重建的森林圖

2.4.4 院外總MACEs 共8 項研究報道了MPV對STEMI 患者院外總MACEs 的預測價值，發(fā)現(xiàn)各研究存在異質性（I2=81.3%，P＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.63，95% CI：1.11～2.41，P=0.01）。高MPV 水平STEMI 患者院外MACEs 發(fā)生率高于低MPV 水平STEMI 患者，見圖6。

圖6 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后院外總MACEs森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析結果

亞組分析時，對納入文獻超過4 項的研究進行發(fā)表性偏倚分析。通過Egger 檢驗發(fā)現(xiàn)，再發(fā)非致命性心肌梗死的研究存在發(fā)表偏倚（P=0.014），院內MACEs、院外MACEs、全因死亡和非計劃性再次血運重建的研究均不存在發(fā)表偏倚（P 均＞0.05），見表2。MPV 對STEMI 患者全因死亡、院內MACEs、非計劃性再次血運重建及院外總MACEs 為結局指標的研究發(fā)表偏倚結果漏斗圖見圖7～10。

表2 亞組發(fā)表偏倚分析

圖7 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后全因死亡的漏斗圖

圖8 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后院內MACEs 的漏斗圖

圖9 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后非計劃性再次血運重建的漏斗圖

圖10 MPV 預測STEMI 患者PCI 術后院外總MACEs的漏斗圖

2.6 敏感性分析

院內MACEs 敏感性分析發(fā)現(xiàn)，院內MACEs分析結果的穩(wěn)定性較差，見圖11；就總體估計效應而言，Nozari 等[17]的研究對總的估計效應影響最大。全因死亡、再發(fā)非致命性心肌梗死、非計劃性再次血運重建、院外總MACEs 敏感性分析發(fā)現(xiàn)，去掉任何一項研究，總的估計效應影響不大，見圖12～15。

圖11 院內MACEs 敏感性分析

圖12 全因死亡率敏感性分析

圖13 再發(fā)非致命性心肌梗死敏感性分析

圖14 非計劃性再次血運重建敏感性分析

圖15 院外總MACEs 敏感性分析

3 討論

本研究Meta 分析結果顯示，高MPV 水平STEMI 患者術后院內、院外MACEs 發(fā)生風險和死亡風險較高，但對再發(fā)非致命性心肌梗死發(fā)生的預測效果不明顯。

血小板體積參數(shù)是預測冠狀動脈事件的可靠生物標記物。與血小板計數(shù)相比，MPV 等血小板體積指標評估血小板活性及功能的效果更佳。研究[24]表明，高MPV 與傳統(tǒng)的心血管危險因素有關（如糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖和吸煙）[25]。此外，MPV 可獨立預測各種心腦血管疾?。ㄈ缛毖宰渲校┑陌l(fā)生[26]，且納入本研究的10 項研究及9 409 例患者的Meta 分析結果也進一步證實了MPV 可有效預測STEMI 患者PCI 術后的預后，高MPV 水平的STEMI 患者PCI 術后院內、院外MACEs 發(fā)生風險和死亡風險均高于低MPV水平STEMI 患者。MPV 值越高，STEMI 患者預后越差，MACEs 發(fā)生率也就越高。這主要是因為血小板在動脈粥樣硬化血栓形成過程中被激活，導致MPV 等血小板體積指數(shù)顆粒含量增加，代謝和酶活性增強[16-17]，血栓烷合成增加，β-血栓球蛋白、血清素釋放，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 和纖維蛋白原受體表達增加[20]。同時，研究[27]發(fā)現(xiàn)，不同研究所呈現(xiàn)的危險比率存在較大差異，這是由于MPV依賴于多種變量（包括靜脈穿刺后分析的時間），若使用乙二胺四乙酸作為抗凝劑，其可引起質膜通透性改變和進行性細胞腫脹，通常使MPV 在5 min 內至多增加30%，并在2 h 內額外增加10%～15%[28]。除此之外，建議控制相應混雜變量，將入院MPV 值作為1 年內MACEs 的臨界預測因子[16，26]。而一項薈萃分析研究顯示，MPV 測量時間的最大偏差高達12.5%[26]。Beyan 等[28]研究指出，MPV 測量時間是相應臨床結局預測研究的關鍵，應對其測量時間進行標準化。對此，需展開進一步的研究進行深入分析。

此外，完全血運重建可改善心肌灌注，避免患者心功能進一步惡化，提高遠期生存率[29]。本Meta 分析結果中，與低MPV 水平的STEMI 患者相比，高MPV 可有效預測STEMI 患者PCI 術后全因死亡、MACEs 及再發(fā)非致命性心肌梗死的發(fā)生風險，僅非計劃性再次血運重建的發(fā)生風險在不同MPV 水平預測結果不顯著。這可能是由于非計劃性再次血運重建的病例屬于高危病例，極易發(fā)生死亡，而本次分析納入的研究大部分為回顧性研究，由于存在選擇偏倚，從而不可避免地低估了MPV 對非計劃性再次血運重建的評價作用。

本次研究中，院外總MACEs 和院內總MACEs的估計效應中納入的研究存在較大異質性，而敏感性分析時發(fā)現(xiàn)院內MACEs 分析結果的穩(wěn)定性較差，Nozari 等[17]的研究相比其他研究對總估計效應影響較大。其可能的原因是該研究是單中心的回顧性研究，存在研究對象有限和研究設計本身的局限性，從而觀察對象MACEs 發(fā)生率較低；患者數(shù)量有限，存在回顧性設計眾所周知的局限性；此外，該項研究中研究對象平均年齡為（36.4±3.6）歲，因此，MACEs 的效應可能很大程度上受到年齡的影響。發(fā)表偏倚分析發(fā)現(xiàn)，再發(fā)非致命性心肌梗死的研究中存在發(fā)表偏倚，結合森林圖分析發(fā)現(xiàn)，在該效應估計中入選的研究均為陽性結果研究，可能原因是心肌梗死患者起病急、病死率高，而本次研究中納入的研究多為回顧性研究，對于病死于心肌梗死的患者往往無法得到完整信息，因此，原始研究不可避免地存在失訪偏倚和幸存者偏倚。

本研究從循證角度證實了MPV 對臨床不良事件發(fā)生風險的預測作用，尤其是在接受PCI 介入治療的STEMI 患者中，為臨床預防和治療MACEs 提供了一定的參考價值。本次研究的優(yōu)勢：1）高MPV 和低MPV 的判斷標準為研究的官方標準，結果更具推廣意義；2）通過分析常見血液指標MPV 濃度與經(jīng)皮介入手術后的心血管不良事件的關系，更有利于臨床醫(yī)生預防和治療MACEs。但本次研究也存在一定的局限性：1）在納入的文獻中，無法對生存患者的用藥進行控制，因此本研究的結果無法排除藥物對心血管不良事件的影響；2）僅提取了不同時間點MACEs 和死亡的原始發(fā)生例數(shù)，未考慮其余因素的影響，可能導致納入研究的其他協(xié)變量不統(tǒng)一。因此，建議下一步開展更多高質量的前瞻性研究。