王 威, 劉建超, 彭 浩, 賀紅武*

(1.西安近代化學(xué)研究所氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室, 西安 710065;2.華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院農(nóng)藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點實驗室, 武漢 430079)

為了克服早期有機磷農(nóng)藥存在的毒性、抗性以及環(huán)境污染等諸多問題,農(nóng)藥研發(fā)工作者進行了大量系統(tǒng)深入的工作,合成了許多具有農(nóng)用生物活性的結(jié)構(gòu)新穎的含磷化合物,并成功開發(fā)了一些低毒、 高效、與環(huán)境相容性好的新型膦(磷)酸酯類農(nóng)藥[1-5].隨著對具有生物活性的含磷衍生物的全面深入的研究,發(fā)現(xiàn)含磷化合物經(jīng)修飾后往往具有潛在的農(nóng)用生物活性,如除草[6-9]、殺菌[10]、抗病毒[3]、殺蟲[11]等,因此引起了農(nóng)藥研究人員的廣泛關(guān)注.在前期工作中,本課題組曾設(shè)計合成了如通式I所示的膦酸酯類衍生物,其中部分化合物表現(xiàn)出了良好的除草活性[6],特別是化合物HW02不僅對植物丙酮酸脫氫酶系具有顯著的抑制作用,而且還具有優(yōu)異的除草效果和較廣的殺草譜及綠色農(nóng)藥的顯著特點[7-8],于2007年取得中國農(nóng)藥臨時登記,通用名為氯酰草膦(Clacyfos).為了進一步尋找更多具有良好除草活性的膦酸酯類化合物,鑒于許多雜環(huán)化合物也具有良好的農(nóng)藥活性,本課題組在如I所示的結(jié)構(gòu)上引入雜環(huán)基團,考察引入雜環(huán)的協(xié)同效應(yīng)對膦酸酯類衍生物的生物活性的影響.如下圖1所示,在結(jié)構(gòu)I的R位引入呋喃基,設(shè)計合成了系列化合物II[9];將結(jié)構(gòu)I中的O,O-二烷基膦酸酯單元修飾為一個六元環(huán)狀膦酸酯單元,設(shè)計合成了化合物III[12-13],測試表明化合物均具有良好的生物活性.

圖1 目標(biāo)化合物V的設(shè)計Fig.1 Design of target compound V

作為前期工作的延續(xù),為了探索通式I的分子結(jié)構(gòu)中橋鍵長度與除草活性之間的構(gòu)效關(guān)系,本課題組依據(jù)烴基同系化原理,以丁氧基替換通式I分子結(jié)構(gòu)中的乙氧基,設(shè)計合成了通式IV所示的系列化合物[14-15].值得一提的是,通式IV所示的部分化合物對雙子葉雜草具有優(yōu)異的除草活性.基于上述研究,本文對通式IV所示的分子結(jié)構(gòu)展開進一步的修飾,將雜環(huán)呋喃基引入到通式IV中的R位,設(shè)計合成了如V所示的一系列新型O,O-二甲基-α-(取代苯氧基丁酰氧基)(2-呋喃基)膦酸酯,并考察了其除草活性.

1 實驗部分

1.1 儀器和藥品

VarianXL-400或600 型核磁光譜儀(以TMS 為內(nèi)標(biāo),CDCl3為溶劑);Finnigen TRACE型質(zhì)譜儀;Abbe 折光率測定儀;美國Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片);鞏義予華X-4數(shù)字顯微熔點測定儀(溫度未校正).

試劑與原料:取代苯酚、亞磷酸二甲酯、溴丁酸乙酯、碳酸鉀、碘化鉀、氫氧化鈉、鹽酸、糠醛、三乙胺、氯化亞砜和二氯甲烷等.其中三乙胺、二氯甲烷等使用前重新蒸餾.

圖2 目標(biāo)化合物V的合成路線Fig.2 Synthesis of target compound V

1.2 中間體的合成

1.2.1 取代苯氧丁酸2的合成 采用文獻[14]報道的方法制備了如下表1所示的取代苯氧丁酸,具體理化數(shù)據(jù)見表1.

表1 中間體2的理化數(shù)據(jù)

1.2.2 取代苯氧丁酰氯3的合成 采用文獻[14]報道的方法制備了相應(yīng)的取代苯氧丁酰氯.

1.2.3 α-羥基呋喃基膦酸酯4的合成 分別將亞磷酸二甲酯(5.5 g, 0.05 mol)、二氯甲烷(20 mL)加入到裝有磁力攪拌的100 mL三口瓶中,冰鹽浴冷卻下,加入糠醛(5.7 g, 0.06 mol), 0～5oC條件下緩慢滴加三乙胺(2.5 g, 0.025 mol),滴加過程中溫度略有上升,滴畢,室溫下反應(yīng)2～3 h,脫除有機相即得粗品.經(jīng)柱層析梯度淋洗得到黃色粘稠物,收率為67%.洗脫劑體積比石油醚∶丙酮=1∶1.

1.3 目標(biāo)化合物V的合成

向50 mL三頸瓶中分別加入α-羥基呋喃基膦酸酯(0.5 g, 2.5 mmol),二氯甲烷(10 mL),三乙胺(0.4 g, 4.5 mmol),冷卻至4oC以下,緩緩滴加上步反應(yīng)制備的取代苯氧丁酰氯(0.7 g, 2.6 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL),滴畢,升至室溫反應(yīng)約4～5 h,然后至40oC反應(yīng)1 h,經(jīng)稀鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌各一次,分去水相,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,脫除濾液后得粗品.經(jīng)柱層析梯度淋洗得純品,收率為72%～83%.洗脫劑體積比乙酸乙酯∶石油醚=1∶3.目標(biāo)化合物理化數(shù)據(jù)及結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下:

1)O,O-二甲基-α-(2,4-二氯苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-1)：油狀,收率83%;nD201.4829; IR (KBr)：2957, 2855, 1749(C=O), 1586, 1486(ArC-C), 1268, 1153, 1035, 832, 747 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.15-2.17 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.64-2.69 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.75-3.84 (m, 2×3H, 2×P-O-CH3), 4.04 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=15.6 Hz, P-CH), 6.39-7.45 (m, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 24.23, 30.10, 53.81, 62.09, 63.85, 67.66, 110.88, 111.99, 112.06, 114.04, 123.64, 125.70, 127.50, 129.82, 143.82, 146.12, 152.96, 171.34;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.45; EI-MSm/z(%)：436 (M+, 1), 230 (23), 206 (100), 189 (94), 109 (26), 93 (57), 69 (81).

2)O,O-二甲基-α-(4-氯-2-氟苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-2):油狀,收率 78%;nD201.5019; IR (KBr)：2958, 2856, 1751(C=O), 1587, 1506(ArC-C), 1269, 1153, 1033, 893,747 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.15-2.17 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.64-2.69 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.75-3.84 (m, 2×3H, 2×P-O-CH3), 4.04 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=15.6 Hz, P-CH), 6.39-7.45 (m, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 24.32, 30.12, 53.84, 62.08, 63.84, 68.01, 110.87, 111.99, 112.06, 115.55, 116.76, 116.98, 124.14, 125.40, 143.82, 146.11, 146.13, 152.96, 153.54, 171.31;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.45; EI-MSm/z(%)：420 (M+, 10), 215 (38), 206 (100), 189 (86), 69 (67).

3)O,O-二甲基-α-(2-氯-4-氟苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-3)：油狀,收率75%;nD201.5024; IR (KBr)：2958, 2856, 1749(C=O), 1598, 1496(ArC-C), 1263, 1193, 1053, 831, 750 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.16-2.18 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.66-2.70 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.76-3.86 (m, 2×3H, 2×P-O-CH3), 4.04 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=15.6 Hz, P-CH), 6.41-7.49 (m, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 24.31, 30.11, 53.85, 62.04, 63.80, 68.11, 110.83, 111.96, 112.02, 113.78, 113.99, 114.13, 114.22, 117.27, 117.53, 143.80, 146.09, 150.70, 157.63, 171.42;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.55; EI-MSm/z(%)：420 (M+, 9), 215 (33), 206 (100), 189 (77), 69 (80).

4)O,O-二甲基-α-(4-氯-2-甲基苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-4)：油狀,收率79%;nD201.5123; IR (KBr)：2957, 2855, 1750(C=O), 1597, 1494(ArC-C), 1249, 1190, 1036, 879, 801 cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3)：δ 2.11 (s, 3H, CH3-Ph), 2.13-2.16 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.63-2.65 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.73-3.81 (dd, 2×3H,J=10.2 Hz, 2×P-O-CH3), 3.95 (t, 2H,J=5.7 Hz, OCOCH2CH2CH2), 6.34 (d, 1H,J=15.6 Hz, P-CH), 6.39 (m, 1H, 3-furanyl-H), 6.59 (m, 1H, 4-furanyl-H), 6.66-6.09 (m, 3H, H3,5,6-Ph), 7.44 (m, 1H, 5-furanyl-H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 15.99, 24.43, 30.37, 53.47, 61.99, 63.76, 66.45, 110.86, 111.76, 11.98, 112.04, 124.86, 126.19, 128.57, 130.22, 143.81, 146.14, 155.31, 171.39;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.58; EI-MSm/z(%)：416 (M+, 4), 189 (91), 142 (100), 69 (47). (說明:V-4氫譜和碳譜分別采用VarianXL-600和400型核磁光譜儀測試).

5)O,O-二甲基-α-(4-氟苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-5)：油狀,收率72%;nD201.5109; IR (KBr)：2958, 2851, 1748(C=O), 1601, 1507(ArC-C), 1247, 1153, 1035, 830, 749 cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3)：δ 2.08-2.15 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.63 (t, 2H,J= 4.8Hz, OCOCH2CH2CH2), 3.73-3.81 (dd, 2×3H,J=9.6Hz, 2×P-O-CH3), 3.94 (t, 2H,J=6.0Hz, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=14.8Hz, P-CH), 6.39 (m, 1H, 3-furanyl-H), 6.59 (m, 1H, 4-furanyl-H), 6.76-6.97 (m, 3H, H2,3,5,6-Ph), 7.45 (m, 1H, 5-furanyl-H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 24.45, 30.38, 53.85, 62.02, 63.78, 66.84, 110.87, 112.04, 115.25, 115.33, 115.59, 115.82, 143.82, 146.16, 154.75, 155.97, 158.33, 171.52;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.61; EI-MSm/z(%)：386 (M+, 12), 206 (76), 190 (100), 93 (64), 69 (88). (說明:V-5氫譜和碳譜分別采用VarianXL-600和400型核磁光譜儀測試).

6)O,O-二甲基-α-(4-氯苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-6)：油狀,收率81%;nD201.5465; IR (KBr)：2957, 2856, 1750(C=O), 1596, 1493(ArC-C), 1246, 1153, 1040, 828 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.10-2.14 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.59-2.65 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.73-3.82 (dd, 2×3H,J=10.8 Hz, 2×P-O-CH3), 3.95 (t, 2H,J=6.2 Hz, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=15.6 Hz, P-CH), 6.39 (m, 1H, 3-furanyl-H), 6.59 (m, 1H, 4-furanyl-H), 6.76-7.22 (m, 3H, H2,3,5,6-Ph), 7.45 (m, 1H, 5-furanyl-H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 24.31, 30.30, 53.78, 61.98, 63.74, 66.48, 110.83, 112.01, 115.56, 125.46, 129.17, 143.78, 146.11, 157.18, 171.36;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.63; EI-MSm/z(%)：402 (M+, 10), 206 (70), 189 (100), 93 (54), 69 (78).

7)O,O-二甲基-α-(4-氯-3-甲基苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-7)：油狀,收率79%;nD201.5239; IR (KBr)：2957, 2854, 1748(C=O), 1596, 1483(ArC-C), 1281, 1152, 1037, 832, 750 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.07-2.14 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.30 (s, 3H, CH3-Ph), 2.59-2.65 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.71-3.76 (dd, 2×3H,J=6.0 Hz, 2×P-O-CH3), 3.94 (t, 2H,J=6.4 Hz, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=14.4 Hz, P-CH), 6.39 (m, 1H, 3-furanyl-H), 6.60 (m, 1H, 4-furanyl-H), 6.63 (d, 1H,J=3.6 Hz, H6-Ph), 6.72 (d, 1H,J=2.4 Hz, H2-Ph), 7.19 (d, 1H,J= 8.8 Hz, H5-Ph), 7.45 (s, 1H, 5-furanyl-H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 20.21, 24.34, 30.30, 53.78, 61.96, 63.72, 66.39, 110.82, 112.00, 112.86, 116.84, 125.72, 129.42, 136.83, 143.76, 146.10, 157.08, 171.35;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.62; EI-MSm/z(%)：416 (M+, 5), 206 (27), 189 (100), 93 (37), 69 (48).

8)O,O-二甲基-α-(4-3-甲基苯氧基丁酰氧基)(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(V-8)：油狀,收率77%;nD201.5065; IR (KBr)：2659, 2857, 1750(C=O), 1592, 1494(ArC-C), 1453, 1331, 1240, 1165, 1097, 1037, 833, 792, 749 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.13-2.19 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 2.62-2.67 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2), 3.73-3.83 (dd, 2×3H,J=10.8 Hz,J=9.6 Hz 2×P-O-CH3), 4.02 (t, 2H,J=6.0 Hz, OCOCH2CH2CH2), 6.33 (d, 1H,J=14.8 Hz, P-CH), 6.39 (m, 1H, 3-furanyl-H), 6.59 (m, 1H, 4-furanyl-H), 7.01-7.39 (m, 4H, H2,4,5,6-Ph), 7.45 (s, 1H, 5-furanyl-H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 24.27, 30.27, 53.75, 62.00, 63.76, 66.46, 110.82, 110.99, 111.98, 112.04, 117.32, 117.81, 129.85, 143.77, 146.06, 158.68, 171.30;31P NMR (160 MHz, CDCl3)：16.64; EI-MSm/z(%)：436 (M+, 12), 231 (41), 206 (100), 190 (40), 93 (38), 69 (77).

2 除草活性測試

2.1 測試方法

測試方法采用文獻[13]報道的方法,對目標(biāo)化合物進行了除草活性和殺草譜測試.

2.2 除草活性測試結(jié)果

目標(biāo)化合物V-1～8對單子葉雜草稗草、馬唐、狗尾草以及闊葉葉雜草苘麻、反枝莧和鱧腸的除草活性測試結(jié)果見表2.從表2中可以看出目標(biāo)化合物對闊葉雜草具有較高抑制活性,在150 g·hm-2(a.i.)劑量下,大部分目標(biāo)化合物對苘麻、反枝莧和鱧腸表現(xiàn)出70%～100%抑制效果,而對單子葉雜草稗草、馬唐和狗尾草的抑制活性較低(30%～60%)或者無抑制活性.其中V-1、V-2、V-3和V-8對反枝莧和鱧腸具有80%～100%的抑制活性,顯示出優(yōu)異的除草活性,與對照氯酰草膦的活性相當(dāng).然而,與前期報道的IV系列化合物相比,V系列化合物對闊葉雜草的抑制活性整體表現(xiàn)略有降低.為了進一步驗證化合物V的除草活性及其應(yīng)用范圍,本文選取代表性化合物V-1和V-3對11種闊葉雜草進行了殺草譜測試(表3).結(jié)果表明,在75 g·hm-2(a.i.)劑量下,目標(biāo)化合物V-1對11種闊葉雜草均具有顯著的抑制活性,顯示出具有進一步研究開發(fā)的價值.

表2 目標(biāo)化合物V-1～V-8的除草活性測試結(jié)果

表3 目標(biāo)化合物V-1和V-3殺草譜測試結(jié)果

3 結(jié)論

本文在通式IV所示的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入呋喃環(huán),設(shè)計合成了如V所示的一系列含呋喃雜環(huán)的新型膦酸酯衍生物,并進行除草活性和殺草譜評價.結(jié)果表明,所有目標(biāo)化合物V對雙子葉雜草具有較好的除草活性,對單子葉雜草的活性較差或無活性.經(jīng)表2中目標(biāo)化合物V-1與IV-1～4、V-6與IV-5～8和V-7與IV-9～12的除草活性數(shù)據(jù)比較分析可知,該類型化合物除草活性強弱一定程度上取決于目標(biāo)分子中磷原子端取代基R1、R和苯環(huán)取代基X、Y間協(xié)同作用的影響.當(dāng)苯環(huán)取代基X、Y不變時,R基引入2-呋喃基團后化合物對雙子葉雜草的活性相比對應(yīng)的R基為甲基、乙基、丙基、苯基時活性相當(dāng)或略有降低,但仍表現(xiàn)出優(yōu)異的除草活性;當(dāng)R基為呋喃基時,V系列化合物的除草活性與苯環(huán)上取代基X、Y的位置與類型有關(guān),表現(xiàn)為苯環(huán)上2位和4位取代基分別為氟或氯時,化合物對雙子葉雜草活性較高.值得一提的是,殺草譜測試結(jié)果表明,代表性化合物V-1與對照藥劑草甘膦相比,不僅表現(xiàn)出良好的除草活性,而且具有廣泛的殺草譜,具有作為除草劑先導(dǎo)化合物進一步研究的價值.