毛瀚澤,吳子健,王志剛,何承建,馬 林,馬秋野,楊遠(yuǎn)林,王 卓

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430060;2.湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430060;3.泰州市姜堰中醫(yī)院,江蘇 泰州 225500;4.重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院,重慶 400051;5.重慶市涪陵區(qū)中醫(yī)院,重慶 408107;6.重慶市永川區(qū)中醫(yī)院,重慶 402105)

急性軟組織損傷作為一種常見的骨傷科疾病,是受到外界致傷因素的作用,造成組織急性破壞和組織生理功能暫時紊亂而產(chǎn)生的損傷[1-2],臨床表現(xiàn)常為疼痛、腫脹及功能障礙[3-4]。急性軟組織損傷在中醫(yī)上屬“傷筋”范疇,中醫(yī)辨證主要為氣滯血瘀證,病機為創(chuàng)傷導(dǎo)致筋脈受損,離經(jīng)之血瘀阻于筋肉、脈絡(luò)之間,導(dǎo)致局部腫脹及疼痛[5-6]。

跌打七厘片是以當(dāng)歸、沒藥、紅花等中藥材加工制成的中藥制品,具有活血散瘀、消腫止痛的功效[7],可用于外傷所致的氣滯血瘀證[8]。為了研究其治療急性軟組織損傷的安全性及有效性,現(xiàn)將跌打七厘片與活血止痛膠囊平行對照治療急性軟組織損傷的臨床研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本試驗選取5家中心2021年8月至2022年4月診治的257例急性軟組織損傷(關(guān)節(jié)扭傷)患者作為研究對象,篩選失敗21例(其中7例研究者認(rèn)為不符合入組要求,8例由于受試者實驗室檢查結(jié)果異常,不符合入選或符合排除標(biāo)準(zhǔn);6例由于受試者個人原因,不愿參加試驗),實際共入組隨機化病例236例,其中試驗組118例,對照組118例。在2021年8月至2022年4月的觀察時間內(nèi),隨機化病例236例中,脫落病例15例(試驗組8例和對照組7例),脫落率6.35%,剔除病例1例(對照組087號病例),剔除率0.42%。試驗組全分析(Full analysis set,FAS)集118例,符合方案(Per protocol set,PPS)集101例,安全數(shù)據(jù)(Safety analysis set,SS)集118例;對照組FAS集117例,PPS集105例,SS集117例。本次臨床研究采用分層隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗設(shè)計,并通過湖北省中醫(yī)院倫理委員會審核(批件號:HBZY2021-A27-01),患者對本研究均知情同意。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合急性軟組織損傷(關(guān)節(jié)扭傷)早期、中期的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10];②符合中醫(yī)氣滯血瘀證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];③年齡18～65周歲;④靜態(tài)疼痛VAS評分≥3分,<9分者;⑤自愿參加試驗并簽署知情同意書;⑥試驗期間受試者或其伴侶同意采取有效的避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn):急性軟組織損傷(關(guān)節(jié)扭傷)后期者;發(fā)病后接受過針對本病的藥物治療和其他方法治療者;過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏或?qū)Ρ舅幰阎煞诌^敏者;處于月經(jīng)期、妊娠期或哺乳期婦女;運動員;在篩選前3個月內(nèi)接受過重大手術(shù),或者計劃在研究期間進(jìn)行手術(shù)者;篩選前6個月內(nèi)有藥物濫用史或者吸毒史者;肌肉、肌腱、韌帶等軟組織有完全斷裂者;伴有骨折或開放性傷口、關(guān)節(jié)脫位、發(fā)病部位有骨感染、骨腫瘤者;合并肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者;具有嚴(yán)重的心血管或外周血管疾病、肝腎功能異常(AST、ALT>正常上限的1.5倍,血肌酐>正常上限)、出血性疾病、凝血功能障礙的患者;近3個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗或正在參加其他臨床試驗者;可能因為其他原因不能完成本研究或研究者認(rèn)為不適合參加試驗者。

1.2 治療方法

1.2.1 試驗組:每次口服跌打七厘片3片和活血止痛膠囊模擬劑4粒,3次/d(早、中、晚)。

1.2.2 對照組:每次口服活血止痛膠囊4粒和跌打七厘片模擬劑3片,3次/d(早、中、晚)。

兩組療程均為連續(xù)服藥10 d。本試驗中試驗藥物及對照藥物均由重慶希爾安藥業(yè)有限公司根據(jù)雙盲、雙模擬技術(shù)包裝后提供(跌打七厘片及活血止痛膠囊批準(zhǔn)文號分別為Z20143029、Z10920002)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基于疼痛VAS評分的疼痛消失率、疼痛起效時間及疼痛消失時間:采用視覺模擬評分(VAS)法評價扭傷部位靜態(tài)疼痛,服藥后每24 h由受試者記錄1次。將疼痛程度用10 cm標(biāo)尺表示,0表示無疼痛,10表示重度,分值與疼痛成正比。末次訪視時,受試者用藥后靜態(tài)疼痛VAS評分為0分,即為疼痛消失。疼痛消失率=用藥后靜態(tài)疼痛VAS為0分病例/總病例×100%。

1.3.2 基于中醫(yī)證候積分的總體療效等級評價:中醫(yī)癥狀體征分級量化評分分中醫(yī)主癥和次癥評分,舌脈象不計分。主癥包含疼痛、腫脹及功能障礙三項,根據(jù)其嚴(yán)重程度,正常、輕度、中度、重度依次評為0、2、4、6分;次癥包含瘀斑、壓痛、失眠三項,根據(jù)其嚴(yán)重程度,正常、輕度、中度、重度依次評為0、1、2、3分,二者合計分為中醫(yī)證候積分。根據(jù)中醫(yī)證候積分判定:輕度4～9分;中度10～18分;重度19～27分。安全性評價指標(biāo)包括不良事件嚴(yán)重程度、安全性評級、不良事件發(fā)生率,不良反應(yīng)發(fā)生率的判斷。安全性分析以描述性統(tǒng)計為主,對不良事件、不良反應(yīng)情況進(jìn)行匯總并列表,對安全性各項指標(biāo)不良事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗進(jìn)行組間比較,采用秩和檢驗對各組不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行對比。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)患者體征與癥狀改善情況評估療效。痊愈:服藥后癥狀消失。顯效:服藥后癥狀明顯減輕,程度降低2級,即由重度降至輕度。有效:服藥后癥狀有所減輕,程度降低1級,即由重度降至中度或由中度降至輕度。無效:服藥后癥狀沒有減輕,甚至加重?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。對于主要療效指標(biāo)采用統(tǒng)計學(xué)上的優(yōu)效性檢驗(即優(yōu)效界值δ=0),其余指標(biāo)采用差異性檢驗。計數(shù)資料根據(jù)資料的類型可采用卡方檢驗、校正卡方檢驗、Fisher確切概率法、CMH方法等;等級資料采用Wilcoxon符號秩檢驗、CMH方法等。計量資料根據(jù)資料的類型可采用t檢驗、配對t檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗等方法;所有假設(shè)檢驗除特別注明外均采用雙側(cè)檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有可信區(qū)間的可信度均取95%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組疼痛消失率、疼痛起效時間及疼痛消失時間比較 見表1、2。治療后,試驗組FAS集疼痛消失率51.69%(61/118)高于對照組的38.46%(45/117),且試驗組PPS集疼痛消失率56.44%(57/101)高于對照組的40.59%(43/105),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。兩組疼痛起效時間及疼痛消失時間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組疼痛起效時間比較(d)

表2 兩組疼痛消失時間比較(d)

2.2 兩組患者疾病療效總有效率的比較 見表3。試驗組疾病總有效率為93.22%(FAS集)、94.06%(PPS集)。兩組疾病總有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的CMH方法,即控制中心效應(yīng)后,兩組總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);同時試驗組-對照組總有效率差值的95%CI下限均<0,即不能認(rèn)為試驗組的總有效率優(yōu)于對照組;FAS集與PPS集一致。總有效=痊愈+顯效+有效,總有效率=總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

表3 兩組疾病療效總有效率的優(yōu)效性檢驗

2.3 兩組患者疾病療效愈顯率的比較 見表4。試驗組疾病愈顯率為75.42%(FAS集)、79.21%(PPS集)。兩組疾病療效愈顯率的比較用考慮中心效應(yīng)的CMH方法,即控制中心效應(yīng)后,兩組疼痛愈顯率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);同時,試驗組-對照組疾病療效愈顯率差值的95%CI下限>0,可認(rèn)為試驗組的疾病療效愈顯率優(yōu)于對照組;FAS集與PPS集一致。愈顯=痊愈+顯效,愈顯率=愈顯例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

2.4 兩組患者疾病療效痊愈率的比較 見表5。試驗組痊愈率為37.29%(FAS集)、42.57%(PPS集)。兩組疾病療效痊愈率的比較用考慮中心效應(yīng)的CMH方法,即控制中心效應(yīng)后,兩組痊愈率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);同時試驗組-對照組痊愈率差值的95%CI下限均<0,即不能認(rèn)為試驗組的痊愈率優(yōu)于對照組;FAS集與PPS集一致。痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

表5 兩組疾病療效痊愈率的優(yōu)效性檢驗

2.5 安全性評價 見表6。本次試驗共235例進(jìn)入SS分析集,其中試驗組118例,對照組117例;共計發(fā)生不良事件21例(試驗組9例、對照組12例),其中輕度不良事件18例(試驗組7例、對照組11例,安全性評級為Ⅰ級),中度不良事件3例(試驗組2例、對照組1例,安全性評價為Ⅱ級),無嚴(yán)重不良事件發(fā)生;無因不良事件脫落病例;不良事件發(fā)生率8.94%,其中試驗組不良事件發(fā)生率7.63%,對照組不良事件發(fā)生率10.25%,兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組不良事件嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組共計發(fā)生不良反應(yīng)7例(試驗組有1例,對照組6例),不良反應(yīng)發(fā)生率2.98%,其中試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.85%,對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.13%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本次試驗無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。以每組受試者人數(shù)為分母計算百分?jǐn)?shù)。不良反應(yīng)指的是與藥物的相關(guān)性判斷為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)的不良事件。

表6 兩組不良事件/不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

中醫(yī)把凡因外力作用于人體而引起的筋骨傷損、瘀血腫痛、氣血不和、經(jīng)絡(luò)不通以至臟器受損等,統(tǒng)稱為“跌打損傷”[12]。在治療跌打損傷方面,中醫(yī)藥有著顯著的臨床優(yōu)勢和特色[13]。

跌打七厘片是以七厘散的處方為基礎(chǔ),加當(dāng)歸、三七優(yōu)化研制而成,而七厘散出自清代醫(yī)家謝元慶的《良方集腋》,其處方由血竭、兒茶、乳香、沒藥、紅花、朱砂、冰片、麝香組成。其方中血竭、酒當(dāng)歸活血通經(jīng),化瘀定痛,止血養(yǎng)血,生肌斂瘡合為君藥,其中血竭尤善“散滯血諸痛”,為傷科及其他瘀滯痛證之要藥[14-15];醋乳香、醋沒藥活血定痛,消腫生肌,三七散瘀止血,消腫定痛,紅花活血通經(jīng),散瘀止痛,諸藥各司其功,助君藥藥力,為臣藥;凡外傷所致的損傷兼見心神失寧等神志疾病者,用以朱砂,既可鎮(zhèn)驚安神,又可發(fā)揮清熱解毒的作用,治療外傷所致的瘡瘍腫毒[16];對外傷出血者予以兒茶收濕生肌斂瘡,二者為佐藥[17];人工麝香、冰片辛香走竄,助諸藥藥力直達(dá)病所為使藥,同時二者配伍,行血分氣滯,有活血散結(jié)、消腫止痛之功效。對于朱砂中含有的硫化汞、血竭中含有的血竭素,現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)已能較好控制產(chǎn)品質(zhì)量,使該藥品的安全性得到了保障,但對于孕婦及肝腎不全者禁用。活血止痛膠囊則最早記載于《趙炳南臨床經(jīng)驗集》的活血止痛散,臨床上常用于各類骨傷科疾病的治療,其處方由當(dāng)歸、三七、乳香、蟲、自然銅、冰片等多味中藥組成,也具有活血散瘀、消腫止痛的作用[18]。

縱觀對比二方,前方融行氣活血通絡(luò)、消腫化瘀止痛及養(yǎng)血生肌斂瘡為一體,協(xié)調(diào)共奏。后方雖顧及活血化瘀止痛,卻忽略了行氣通絡(luò)及生肌斂瘡藥物的使用。一方面,基于氣與血的密切關(guān)系,氣滯可致血瘀,血瘀每兼氣滯,故在使用活血化瘀藥物時應(yīng)配伍行氣藥同用,可使氣行則血行,從而提高活血化瘀之效[19],同時中醫(yī)認(rèn)為“不通則痛”,氣血運行通暢,則疼痛自能緩解[20]。另一方面,跌打損傷致血脈受傷,惡血留滯,“瘀不去則新肉不生”,故重在活血化瘀的同時也應(yīng)以收斂生肌為輔,從而加速軟組織損傷的恢復(fù)[21]。由于以上兩個方面,對于跌打損傷所致氣滯血瘀者,跌打七厘片在臨床療效方面上顯示出了一定的優(yōu)越性。

跌打七厘片臨床用于急性軟組織損傷(關(guān)節(jié)扭傷)氣滯血瘀證,相對于活血止痛膠囊已顯示出明顯的臨床優(yōu)勢,能顯著改善疼痛、腫脹、功能障礙、瘀斑、壓痛等臨床癥狀、體征。此外,對于跌打七厘片在其他病證方面的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。