劉包欣子,張 燁,張晶焱,凌博凡,金志超

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇省中醫(yī)院腫瘤科,江蘇 南京210029)

早期胃癌的臨床癥狀多不典型,當(dāng)出現(xiàn)消瘦、貧血、厭食等明顯癥狀時(shí),往往已進(jìn)展為中晚期,錯(cuò)過行根治術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。據(jù)統(tǒng)計(jì),晚期胃癌5年內(nèi)生存率僅在30%～50%[1]。目前晚期胃癌的治療仍以化療為主,但化療帶來的不良反應(yīng)一直是患者擔(dān)憂的問題,且隨著化療次數(shù)的增加,常出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎毒性損傷、胃腸道劇烈反應(yīng)等較嚴(yán)重不良反應(yīng),患者難以耐受,影響治療依從性。中醫(yī)的整體觀念、辨證論治思維對(duì)于晚期腫瘤的治療,尤其在延長生存期、改善生命質(zhì)量方面,具有獨(dú)特的優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)將胃癌納入“胃反”“膈癥”“積聚”等范疇,晚期胃癌主要為脾氣虛弱證,本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜,因脾氣虛弱、正氣不足,臟腑氣血、陰陽失調(diào),癌毒壅盛,氣血積聚,發(fā)為此病,故認(rèn)為要改善晚期胃癌病情,首要治本,即糾正脾氣虛弱之證,輔以攻邪為標(biāo),擬方應(yīng)以健脾運(yùn)、化痰濕、清郁熱、祛瘀毒為治法[2]。健運(yùn)清化方可扶正益氣健脾,兼祛除濕熱、瘀血之邪毒,達(dá)到標(biāo)本兼治,本研究旨在探討健運(yùn)清化方聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌脾氣虛弱證的近期療效,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年12月收治的90例晚期胃癌脾氣虛弱證的患者,依照電腦數(shù)字表隨機(jī)抽取法平均分組,各45例。對(duì)照組男26例,女19例;年齡54～78歲,平均(65.76±8.85)歲;體重35.8～56.7 kg,平均(46.73±8.29)kg;卡氏(KPS)評(píng)分72～95分,平均(82.08±9.34)分;腫瘤TNM分期為Ⅲ期29例,Ⅳ期16例;腫瘤分化程度為低12例,中17例,高16例;既往有胃癌手術(shù)史27例,無手術(shù)史18例。觀察組男24例,女21例;年齡55～78歲,平均(65.93±8.58)歲;體重35.7～57.1 kg,平均(46.78±8.32)kg;KPS評(píng)分71～94分,平均(82.03±9.28)分;腫瘤TNM分期為Ⅲ期30例,Ⅳ期15例;腫瘤分化程度為低11例,中18例,高16例;既往有胃癌手術(shù)史26例,無手術(shù)史19例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《胃癌診療規(guī)范(2018年版)》[3],結(jié)合臨床表現(xiàn)(如食欲減退、上腹飽脹、惡心嘔吐、腹瀉、嘔血或黑便等)、體征(上腹壓痛、直腸前窩腫物、上腹部腫塊、臍部腫塊、腹水征等)、胃鏡檢查、氣鋇雙重造影、CT、超聲等影像學(xué)檢查,腫瘤標(biāo)志物檢測,組織病理學(xué)檢查等聯(lián)合進(jìn)行診斷和鑒別診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中關(guān)于脾氣虧虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn),癥見上腹隱痛或刺痛、食少納差、脘腹脹滿、便溏、乏力、肢冷、少氣懶言、消瘦、面色萎黃;舌淡紅,苔薄白,脈細(xì)弱無力。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病檢確診為原發(fā)性胃癌;②TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期;③KPS評(píng)分>70分;④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;⑤入院前半年內(nèi)未曾接受過放化療等治療;⑥年齡<80周歲;⑦自愿簽署本次試驗(yàn)的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并感染,造血系統(tǒng)、凝血功能障礙者;②伴肝腎功能不全;③合并嚴(yán)重心腦血管疾病;④意識(shí)不清或昏迷者;⑤合并其他部位的原發(fā)惡性腫瘤;⑥妊娠期或哺乳期者;⑦存在本研究藥物過敏史。脫落標(biāo)準(zhǔn):①病情急劇惡化,突發(fā)嚴(yán)重感染、大量嘔血/便血、器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,需中止治療方案者;②并發(fā)急性心腦血管意外事件;③不耐受本研究的化療療程或藥物方案,主動(dòng)要求退出;④治療過程中死亡。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:采用XELOX化療方案治療,奧沙利鉑按130 mg/m2,靜滴2 h,第1天;卡倍他濱片按每次1000 mg/m2,于早晚餐后30 min口服,2 次/d,1個(gè)化療周期為21 d(連服14 d后停7 d),化療6個(gè)周期。

1.2.2 觀察組:在上述化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合健運(yùn)清化方治療,組方:生薏苡仁45 g,黃芪、炒白術(shù)、山藥、白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮各30 g,太子參、丹參、重樓各15 g,枳實(shí)、莪術(shù)、柴胡各10 g。隨癥加減:乏力甚者,將黃芪增至60 g;胃脘痛甚者,加三七6 g,延胡索10 g;便溏者,加白扁豆10 g,肉豆蔻5 g;腹脹甚者加佛手、香櫞各10 g;食少納差者,加焦山楂、焦神曲、炒麥芽各15 g;泛酸惡心者,加吳茱萸2 g,川黃連3 g,海螵蛸20 g;每日1 劑,以1000 ml水煎至250 ml左右,分早晚各1次溫服,連續(xù)治療4個(gè)月,方劑用藥和劑量可隨病情變化進(jìn)行調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5],采取4 級(jí)評(píng)分法,每項(xiàng)按輕重程度記0～6分,對(duì)兩組治療前后的腹脹、惡心、食少納差、便溏、上腹隱痛或刺痛等中醫(yī)癥候進(jìn)行量化評(píng)分,總分0～30分,得分越高,代表癥狀越重。

1.3.2 疼痛評(píng)分:采取視覺模擬評(píng)分法(VAS)[6],在白紙上畫一條直線,標(biāo)出10等分刻度,單位為cm,一端為0分,代表無疼痛,另一端為10分,代表疼痛劇烈難忍,兩組治療前后由患者依自身主觀感受在刻度上標(biāo)出相應(yīng)分值,得分越高,代表疼痛越明顯。

1.3.3 血常規(guī):兩組患者治療前后,分別留取清晨空腹靜脈血10 ml,分為三份血液樣本,其中一份,以2500 r/min離心分離出血清和血漿,采用全自動(dòng)生化分析儀(羅氏 ModularDDP),以雙縮脲比色法檢測血漿中游離血紅蛋白含量(MCH),血清中白蛋白(HSA)、總蛋白(TP)含量。

1.3.4 腫瘤標(biāo)志物:第二份血液樣本,以2500 r/min離心分離出上層血清后,采用全自動(dòng)免疫分析儀(上海羅氏,Cobas e601),酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA),用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司的試劑盒,檢測癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)和糖類抗原199(CA199)。

1.3.5 化療不良反應(yīng):參照CTCAE v 3.0版評(píng)估化療期間不良反應(yīng)[7],包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、脫皮、心肝腎損害等,統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率。

1.3.6 免疫指標(biāo):第三份血液樣本,通過淋巴細(xì)胞分離液和抗凝處理,篩出外周血的單核細(xì)胞液,采用流式細(xì)胞儀(賽默飛世爾科技有限公司,Attune NxT),檢測外周血T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療4個(gè)月后,采用RECIST v 1.1中文版實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[8]。完全緩解(CR):所有腫瘤病灶完全消失;部分緩解(PR):基線病灶長徑總和縮小至少30%;穩(wěn)定(SD):基線病灶長徑總和縮小程度未達(dá)30%,或略有增加但增加程度未達(dá)20%;疾病進(jìn)展(PD):基線病灶長徑總和增加至少20%或有新病灶出現(xiàn)?？偩徑饴?(CR+PR)率;疾病控制率=(CR+PR+SD)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,非等級(jí)計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)計(jì)數(shù)資料間比較采用Z檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表1。兩組患者治療前各項(xiàng)癥候積分和總積分,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后各項(xiàng)癥候積分和總積分均明顯降低,觀察組下降更顯著,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

風(fēng)機(jī)的減震一般選用的種類為阻尼彈簧復(fù)合減震器[10-11]，該類減震效果好，適合大風(fēng)量的風(fēng)機(jī)，因此選用該種器材作為本結(jié)構(gòu)最終的減震器，實(shí)際外形如圖5所示，整機(jī)裝配如圖6所示.

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較 觀察組和對(duì)照組治療前VAS評(píng)分分別為(6.26±1.35)分、(6.31±1.37)分,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后VAS評(píng)分分別為(2.24±0.76)分、(5.82±1.16)分,對(duì)照組治療前后VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后VAS評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05),且低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后MCH、HSA、TP含量比較 見表2。兩組患者治療前血中MCH、HSA、TP含量組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);對(duì)照組治療后血中MCH、HSA、TP含量明顯下降(P<0.05),觀察組治療前后變化不明顯(P>0.05),觀察組治療后血中MCH、HSA、TP含量均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后MCH、HSA、TP含量比較(g/L)

2.4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 見表3。兩組治療前腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、AFP組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均明顯降低(P<0.05),觀察組下降更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 兩組患者化療期間不良反應(yīng)比較 見表4。觀察組化療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者化療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.6 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 見表5。兩組患者治療前T淋巴細(xì)胞亞群組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀察組治療后均明顯升高,顯著高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.7 兩組患者臨床療效比較 見表6。兩組患者治療期間無脫落病例,觀察組治療4個(gè)月后的疾病控制率顯著高于對(duì)照組(P<0.05);觀察組隨訪1年生存率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

相關(guān)研究顯示,飲食習(xí)慣、吸煙飲酒、不良情緒、幽門螺桿菌感染、家族史等均為誘發(fā)胃癌的高危因素[9]。早期胃癌癥狀不典型,當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀就診時(shí),通常為中晚期胃癌。病灶根治術(shù)是目前公認(rèn)治療胃癌最有效的手段,但有嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證,而晚期胃癌患者往往已錯(cuò)失行根治術(shù)的最佳時(shí)機(jī),治療多采取全身化療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦XELOX方案作為一線的化療方案,其抗腫瘤效果明確,同時(shí)不良反應(yīng)較小。但應(yīng)用含鉑類藥物化療多次后,會(huì)不可避免地出現(xiàn)藥物性肝損害、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)[10]?；煵涣挤磻?yīng)會(huì)導(dǎo)致晚期胃癌患者難以耐受完化療療程,從而影響治療效果和生存期,因此,臨床一直致力于研究探討如何對(duì)晚期胃癌化療患者減毒增效[11]。

中醫(yī)學(xué)中并無“胃癌”一詞,晚期胃癌一般納入“胃反”“膈癥”“積聚”等范疇,中醫(yī)認(rèn)為胃癌多為本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜,脾氣虛弱是主要病機(jī)[12]?！痘罘C(jī)要》中有:“壯人無積,虛人則有之。脾胃虛弱,氣血兩衰,四時(shí)有感,皆能成積”,指出因脾氣虛弱,正氣不足,或長期飲食不節(jié)、情志內(nèi)傷、勞逸失度等原因,氣機(jī)不暢,氣滯則水停,凝聚而成痰,痰濕阻于中焦,致使瘀血停滯,郁熱擾內(nèi),進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),濕熱、瘀毒日久殘留體內(nèi),致使機(jī)體陰陽失衡,則發(fā)展為癌毒[13]?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗分幸灿?“正氣存內(nèi),邪不可干”,指出若機(jī)體正氣充足,則可抵御外邪,提高機(jī)體的免疫功能,則能提高機(jī)體的抗腫瘤能力;反之,若脾虛之證得不到改善,脾胃運(yùn)化長久失司,影響水谷轉(zhuǎn)化和氣血生化,正氣日漸薄弱,則邪氣內(nèi)陷加深,病情則進(jìn)展,進(jìn)一步侵襲或轉(zhuǎn)移[14]。因此,中醫(yī)認(rèn)為要改善晚期胃癌病情,首要治本,即糾正脾氣虛弱之證,輔以攻邪為標(biāo),擬方應(yīng)以健脾運(yùn)、化痰濕、清郁熱、祛瘀毒為治法[15]。

本研究結(jié)果顯示,采用健運(yùn)清化方聯(lián)合XELOX方案治療后,觀察組中醫(yī)癥候積分明顯下降,且明顯低于對(duì)照組;觀察組治療4個(gè)月后的疾病控制率顯著高于對(duì)照組;觀察組隨訪1年生存率顯著高于對(duì)照組;提示該方可明顯協(xié)同化療方案增效,有效改善臨床癥狀,更好地控制病情,提高近期生存率。方中以太子參、黃芪健脾補(bǔ)氣,入脾、肺兩經(jīng),二者搭配,健脾同時(shí)滋陰,增其扶正益氣之效,還可生津解渴、增進(jìn)食欲;炒白術(shù)益氣健脾、利水燥濕,主溫補(bǔ)脾胃,兼顧祛濕;山藥可益氣健脾、滋補(bǔ)肺腎,搭配黃芪、白術(shù)等,可增益氣養(yǎng)陰之功;生薏苡仁可健脾止瀉、消腫祛濕,與黃芪合用,可增黃芪補(bǔ)氣升陽、固表益衛(wèi)之力;丹參可活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神;莪術(shù)辛散溫通,可行氣活血、消癥化積;枳實(shí)化痰破氣、消積散痞,可消痞痛、腹脹等癥;柴胡可疏肝解郁、解表退熱、升陽舉陷;白花蛇舌草可清熱除濕、消癰散結(jié)、解毒止痛;半枝蓮清熱解毒、活血化瘀,半邊蓮清熱解毒、利水消腫;重樓清熱解毒、涼肝止痛;半枝蓮、半邊蓮、重樓與白花蛇舌草搭配,可增清熱解毒之功。全方可扶正益氣健脾,兼祛除濕熱、瘀血之邪毒,達(dá)到標(biāo)本兼治,還可靈活隨癥加減,擴(kuò)大適應(yīng)證。

健運(yùn)清化方還可減輕疾病相關(guān)疼痛。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,對(duì)照組治療前后VAS評(píng)分變化不明顯,而觀察組治療后VAS評(píng)分顯著低于治療前,且低于對(duì)照組;提示本方在減輕癌痛方面效果突出,優(yōu)于單用西醫(yī)治療。本方中柴胡經(jīng)現(xiàn)代藥物研究證實(shí)[16],其所含柴胡皂苷類化合物、揮發(fā)油,有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,還有一定的抗炎作用。健運(yùn)清化方還可改善營養(yǎng)狀態(tài)和放化療期間的不良反應(yīng)。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,觀察組治療后血中MCH、HSA、TP含量皆明顯高于對(duì)照組;觀察組化療期間各項(xiàng)藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率,皆顯著低于對(duì)照組,提示本方可維持或升高血紅細(xì)胞,并減輕化療相關(guān)不良反應(yīng);多次化療容易導(dǎo)致骨髓抑制,外周血液細(xì)胞生成數(shù)量會(huì)明顯降低,相關(guān)研究指出[17],晚期癌癥患者貧血狀態(tài)可直接影響其生命質(zhì)量,長期惡性貧血狀態(tài)可導(dǎo)致發(fā)生昏迷、休克甚至死亡。本方通過扶正益氣、活血祛瘀等作用,可促進(jìn)生血造血,同時(shí)提升機(jī)體對(duì)化療的耐受性,降低不良反應(yīng),維持血紅細(xì)胞數(shù)量,對(duì)控制和穩(wěn)定病情有積極的作用。本研究結(jié)果顯示健運(yùn)清化方可提升免疫和減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+皆明顯升高,且顯著高于對(duì)照組水平;兩組治療后CEA、CA199、AFP等參與腫瘤生長、增殖、侵襲過程的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物,皆明顯降低,觀察組下降更顯著,提示本方協(xié)同化療方案,可增加抗腫瘤效果,同時(shí)降低腫瘤進(jìn)一步侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。本方通過“扶正祛邪”的理念,通過固本培元改變患者自身內(nèi)環(huán)境,提高機(jī)體抗腫瘤能力,中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體陰陽失衡得到糾正后,便不再滿足適合腫瘤生長的“土壤”,從而可預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[18-19]。方中白術(shù)經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[20],白術(shù)多糖有明顯的抗腫瘤、抗炎癥反應(yīng)和抗氧化的作用;太子參多糖和黃芪多糖,均經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)有明顯的調(diào)節(jié)免疫的作用[21-22];生薏苡仁富含硒元素,經(jīng)藥理學(xué)研究證實(shí)[23],有顯著的抗癌防癌的作用,尤其適用于胃、腸、子宮、肺、腎等部位的腫瘤治療;白花蛇舌草經(jīng)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[24],有抗腫瘤、調(diào)節(jié)胃腸功能、消炎殺菌和增強(qiáng)免疫力等作用。

綜上所述,健運(yùn)清化方聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌脾氣虛弱證的近期療效,明顯優(yōu)于單純化療,可有助緩解臨床癥狀,減輕疾病疼痛,維持和調(diào)節(jié)機(jī)體營養(yǎng)、免疫狀態(tài),控制和降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的概率,提高近期生存率。