呂 偉,劉一嬌,鄔丹蓮,沈 楠,李 駿,陳志高#(.徐州醫(yī)科大學(xué)江陰臨床學(xué)院/江陰市人民醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 江陰 4400; .徐州醫(yī)科大學(xué)江陰臨床學(xué)院/江陰市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,江蘇 江陰 4400; .江陰市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科,江蘇 江陰 444)

奧沙利鉑為第3代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物,是消化道惡性腫瘤晚期一線化療的基礎(chǔ)用藥,更是結(jié)直腸癌輔助化療中與氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的唯一可選藥物[1-2]。近年來(lái),奧沙利鉑在臨床一線實(shí)際使用中出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)愈發(fā)引起醫(yī)護(hù)關(guān)注。研究結(jié)果表明,無(wú)預(yù)處理情況下奧沙利鉑的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為8.9%～23.8%,其中嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(Ⅲ/Ⅳ度)發(fā)生率為1.8%～4.6%[3]。過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生將導(dǎo)致化療過(guò)程的間斷甚至終止,嚴(yán)重者會(huì)威脅患者的生命安全,現(xiàn)已成為限制性使用因素之一[4-5]。2021年8月25日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局要求奧沙利鉑的藥品說(shuō)明書(shū)統(tǒng)一增加過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的黑框警告內(nèi)容,提示可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)及用藥安全。既往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與合并慢性疾病史[6]、既往過(guò)敏史[7]、有無(wú)預(yù)處理[8-9]、無(wú)奧沙利鉑間隔期[6,8]和奧沙利鉑使用周期數(shù)及累積劑量[5,10]等因素有關(guān)。但上述研究的樣本量均偏少,國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究仍處于定性研究,且研究結(jié)論也有諸多不一致,國(guó)內(nèi)尚未建立相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效評(píng)估。因此,本研究擬探討奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型,以期根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)進(jìn)行初步預(yù)測(cè),盡早實(shí)施干預(yù)和全程化監(jiān)測(cè),提高奧沙利鉑治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2014—2020年江陰市人民醫(yī)院使用含奧沙利鉑治療方案的實(shí)體腫瘤患者的臨床資料,所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理學(xué)檢查確診為實(shí)體腫瘤,且住院期間接受含奧沙利鉑方案的化療。排除標(biāo)準(zhǔn):存在明顯基礎(chǔ)疾病且經(jīng)治療未改善者;臨床資料記錄存在不全者;住院期間正在使用類(lèi)固醇類(lèi)藥物治療或預(yù)防其他疾病者。

1.2 方法

本研究為回顧性研究,利用醫(yī)院信息管理病例檢索系統(tǒng),以?shī)W沙利鉑注射液為索引篩選,根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),最終入選了702例相關(guān)患者。收集患者的基本信息,包括體重、年齡、性別和體表面積,過(guò)敏史,合并慢性疾病史(高血壓、糖尿病),腎功能狀況,用藥前是否預(yù)處理,過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)的奧沙利鉑周期數(shù),奧沙利鉑累積劑量,是否存在無(wú)奧沙利鉑間隔期等。奧沙利鉑使用種類(lèi)為:注射用奧沙利鉑(50 mg)和注射用奧沙利鉑(50 mg或100 mg)。

根據(jù)是否發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),將納入的702例患者分為過(guò)敏反應(yīng)組(n=41)與非過(guò)敏反應(yīng)組(n=661)。比較兩組的一般資料,以是否發(fā)生奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)作為因變量,將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量再進(jìn)行Logistic回歸分析,建立奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的回歸預(yù)測(cè)模型。利用R語(yǔ)言軟件,根據(jù)多因素回歸分析中建立的預(yù)測(cè)模型,構(gòu)建方便于臨床一線使用的預(yù)測(cè)奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的可視化列線圖,最后驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)能力。

1.3 過(guò)敏反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度嚴(yán)格按照NCI-CTC(V3.0)標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ度:出現(xiàn)一過(guò)性面色潮紅或皮疹;藥物熱<38 ℃。Ⅱ度:出現(xiàn)皮疹、面部潮紅;呼吸困難,藥物熱≥38 ℃。Ⅲ度:出現(xiàn)明顯的支氣管痙攣伴或不伴風(fēng)疹,需要立即處理;或存在過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性水腫、血管源性水腫;血壓降低。Ⅳ度:急性過(guò)敏反應(yīng),包括呼吸抑制、急速進(jìn)展的風(fēng)疹、休克和血管塌陷。Ⅴ度:死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者體重、性別、年齡和體表面積的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者合并慢性疾病史、腎功能狀況、既往過(guò)敏反應(yīng)史、預(yù)處理情況、無(wú)奧沙利鉑間隔期、奧沙利鉑使用周期數(shù)和累積劑量等因素變量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients

2.2 多因素分析奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

以是否發(fā)生奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)為因變量(是=1,否=0),以合并慢性疾病史(是=1,否=0)、腎功能狀況(異常=1,正常=0)、既往過(guò)敏史(有=1,無(wú)=0)、預(yù)處理(有=1,無(wú)=0)、無(wú)奧沙利鉑間隔期(存在=1,不存在=0)、奧沙利鉑周期數(shù)(數(shù)值變量)和奧沙利鉑累積劑量(數(shù)值變量)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,以排除單因素之間的混雜因素和相互影響?；貧w分析結(jié)果顯示,合并慢性疾病史、腎功能狀況、既往過(guò)敏史、預(yù)處理和無(wú)奧沙利鉑間隔期是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。結(jié)合上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建立Logistic回歸方程可得:Logit(P)=-3.93+1.77×(合并慢性疾病史)+3.66×(腎功能狀況)+3.72×(過(guò)敏史)-1.76×(預(yù)處理)+3.93×(無(wú)奧沙利鉑間隔期)。

表2 奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果Tab 2 Results of risk factors analysis for oxaliplatin-associated allergic reactions

2.3 可視化nomogram圖

根據(jù)多因素回歸方程,利用R語(yǔ)言編程(程序包regplot),繪制預(yù)測(cè)奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的可視化nomogram圖,以利于臨床使用,見(jiàn)圖1。使用方法:分別計(jì)算每例患者的合并慢性疾病史、腎功能狀況、既往過(guò)敏史、預(yù)處理和無(wú)奧沙利鉑間隔期5個(gè)變量的得分,把5個(gè)分值相加得到總分,在總分的點(diǎn)處向下做垂直線即可得到奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的列線圖預(yù)測(cè)模型Fig 1 Nomogram prediction model of oxaliplatin-associated allergic reactions

2.4 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

根據(jù)多因素Logistic回歸方程計(jì)算得到的預(yù)測(cè)概率為檢驗(yàn)變量,以是否有奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生作為狀態(tài)變量,繪制ROC曲線,見(jiàn)圖2。利用R軟件,在原有的702例建模的數(shù)據(jù)集基礎(chǔ)上,又新收集了301例(其中過(guò)敏反應(yīng)組13例,非過(guò)敏反應(yīng)組288例)相關(guān)數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集,進(jìn)行預(yù)測(cè)模型的10折交叉驗(yàn)證。結(jié)果顯示,該模型通過(guò)校準(zhǔn)度檢驗(yàn),P=0.764>0.05,ROC曲線下面積為0.927 4,具有很好的區(qū)分能力?？傮w來(lái)說(shuō),該模型的預(yù)測(cè)效能良好。

圖2 奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Fig 2 ROC curve of prediction model of oxaliplatin-associated allergic reactions

3 討論

奧沙利鉑致過(guò)敏的機(jī)制目前尚不完全清楚,多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,奧沙利鉑引起的過(guò)敏反應(yīng)與免疫球蛋白E介導(dǎo)的Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)[11-12]。奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)大部分在化療開(kāi)始的第6個(gè)療程后發(fā)生,其臨床表現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)癥狀為主,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡,主要表現(xiàn)為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣和低血壓等[5]。目前,含奧沙利鉑的抗腫瘤治療方案應(yīng)用極為廣泛,但其多周期化療后出現(xiàn)的奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)往往使患者中斷了治療,極大地限制了后續(xù)化療方案的選擇,嚴(yán)重影響了腫瘤患者的生存獲益。

奧沙利鉑的藥品說(shuō)明書(shū)中提及,在臨床試驗(yàn)中所有級(jí)別過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為9%～12%,多篇文獻(xiàn)報(bào)道,在無(wú)預(yù)處理的情況下奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為8.9%～23.8%[3]。本研究中,奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為5.84%,低于藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果,差異的出現(xiàn)可能與患者過(guò)敏預(yù)處理情況差異、回顧性研究存在病歷記錄不全、納入研究的樣本量和病例特征有關(guān)。既往有研究報(bào)道,性別、年齡是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[9,13]。本研究中,年齡、性別與奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生不相關(guān),與Kim等[14]的研究結(jié)果一致。不同研究結(jié)果的出入可能與各研究納入人群等因素有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者的腎功能狀況是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能與奧沙利鉑主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄有關(guān),腎功能受損將會(huì)延緩藥物的清除,大大延長(zhǎng)血漿蛋白-鉑類(lèi)復(fù)合物對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激,將最終導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率升高[15]。提示使用奧沙利鉑治療期間,若患者存在腎功能異常,其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加,需加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)。本研究中還發(fā)現(xiàn),合并慢性疾病史也是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,合并高血壓、糖尿病等慢性疾病史患者的奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為無(wú)慢性疾病史患者的1.77倍。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),既往過(guò)敏史是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有大量研究結(jié)果表明,既往過(guò)敏史與奧沙利鉑致過(guò)敏反應(yīng)相關(guān),存在藥物過(guò)敏史將增加過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究還發(fā)現(xiàn),預(yù)處理是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,未經(jīng)過(guò)敏預(yù)處理的患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。有研究結(jié)果表明,使用地塞米松等抗過(guò)敏預(yù)處理有助于預(yù)防或減輕奧沙利鉑所致過(guò)敏反應(yīng)[6,18]。因此,必要時(shí),對(duì)存在既往過(guò)敏史的患者使用奧沙利鉑前采取一定的預(yù)處理措施,可能會(huì)在一定程度上規(guī)避或降低過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)降低奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理給藥方案。雖然類(lèi)固醇類(lèi)等藥物預(yù)處理可以緩解部分過(guò)敏反應(yīng)的癥狀,但是其預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)還沒(méi)有充分的循證依據(jù)。為了減輕類(lèi)固醇類(lèi)藥物的不良反應(yīng),較為理想的方式是能夠依據(jù)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)出高風(fēng)險(xiǎn)患者,然后針對(duì)性地采取預(yù)處理措施。但對(duì)于已發(fā)生過(guò)威脅生命的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者,應(yīng)避免再次使用奧沙利鉑治療,換用其他替代藥物可能是更好的選擇[19]。

本研究結(jié)果顯示,無(wú)奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,存在無(wú)奧沙利鉑間隔期患者的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為連續(xù)使用患者的3.93倍,該結(jié)果與多項(xiàng)相關(guān)臨床研究結(jié)果一致[7,20]。目前普遍認(rèn)為,治療過(guò)程中存在無(wú)奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究的不足之處在于為單中心、回顧性研究,所有數(shù)據(jù)來(lái)源于2014—2020年的回顧性數(shù)據(jù)庫(kù),可能存在部分信息缺失,也導(dǎo)致研究結(jié)果可能有所偏倚。

綜上所述,本研究中奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為5.84%,且發(fā)現(xiàn)合并慢性疾病史、腎功能狀況、既往過(guò)敏史、預(yù)處理和無(wú)奧沙利鉑間隔期是奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究利用Logistic回歸分析方式初步構(gòu)建了奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,從而實(shí)現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)量化,并繪制了臨床使用便捷的可視化列線圖。通過(guò)ROC曲線下面積和10折交叉驗(yàn)證對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了驗(yàn)證,結(jié)果顯示,該模型的預(yù)測(cè)效能較好。該預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)單易行,具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,有助于臨床一線早期識(shí)別奧沙利鉑相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的高危人群,為臨床決策提供一定的參考,具有良好的臨床應(yīng)用前景,同時(shí)也值得進(jìn)一步研究以不斷優(yōu)化。