雷婷婷 霍旺盛 吳翠芳

布魯氏菌屬于需氧革蘭陰性球桿菌。傳染源為患有布魯氏菌病的牛、羊等家畜，人和人不傳染。由于普通常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)不易檢出，導(dǎo)致布魯氏菌的培養(yǎng)、鑒定對(duì)臨床有重要意義。布魯氏菌病患者常出現(xiàn)全身癥狀，難以控制，加之治療過程較長(zhǎng)，且療效相對(duì)較差?，F(xiàn)分析我院泌尿外科患者感染布魯氏菌的資料，臨床藥師參與會(huì)診幫助制定個(gè)體化給藥方案，監(jiān)護(hù)用藥安全，為治療疾病提供更多依據(jù)。

1 病歷摘要

患者，男，62 歲，務(wù)農(nóng)。入院診斷：發(fā)熱查因泌尿系感染？2020 年4 月21 日患者以“尿頻、尿急兩月余”為主訴入院，6 月1 日出院。既往史：患者2 月中旬，無明顯誘因出現(xiàn)尿失禁，伴尿頻、尿急，無尿痛、肉眼血尿，于某市中心醫(yī)院就診，化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)提示：鏡下血尿，總前列腺特異性抗原為14.6，入院后給予對(duì)癥治療，考慮前列腺炎，出院后給予“非那雄胺+坦索羅新”口服規(guī)律治療。3 月12 日患者在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院復(fù)查：總前列腺特異性抗原6.10 ng/mL，MRI 提示前列腺癌可能，4 月21 日為求進(jìn)一步治療入住中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院泌尿外科。入院診斷：前列腺癌？入院后完善各項(xiàng)檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.16×109/L，中性粒細(xì)胞百分比58.6%，C 反應(yīng)蛋白23.7 mg/L；肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶54 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶53 U/L；尿酸262 μmol/L，尿素氮4.05 mmol/L；肌酐62 μmol/L。腹部B 超未見明顯異常。前列腺B 超提示：前列腺增生，前列腺炎，前列腺囊腫，前列腺移行區(qū)多發(fā)回聲結(jié)節(jié)。尿常規(guī)：紅細(xì)胞34 個(gè)/ μL，余正常。紅細(xì)胞沉降率120 mm/h；凝血常規(guī)：D-二聚體1.0 mg/L；睪酮352.4 ng/dL，總前列腺特異性抗原3.08 ng/mL。入院后先后給予頭孢西丁、萬古霉素、美羅培南、替考拉寧、利奈唑胺、阿米卡星、多西環(huán)素膠囊、利福平膠囊抗感染治療，異甘草酸鎂注射液護(hù)肝、氯化鉀補(bǔ)鉀治療。具體抗菌藥物治療詳見表1。

表1 患者抗菌藥物治療過程

2 討論

2.1 患者抗感染治療方案

患者尿頻、尿急兩月余入院，根據(jù)檢查指標(biāo)考慮可能是泌尿系感染，根據(jù)指南推薦初始抗感染治療方案先后給予頭孢西丁。治療第一階段：4 月26 日尿培養(yǎng)出耐藥溶血性葡萄球菌，臨床藥師建議停用頭孢西丁，予以萬古霉素，醫(yī)生采納。當(dāng)日用藥后患者體溫高熱至40.0 ℃，考慮尿路感染的病原菌以革蘭陰性菌為主，不排除非典型病原菌。4 月28 日，臨床藥師建議治療方案改成萬古霉素+左氧氟沙星，醫(yī)生采納。當(dāng)日用藥后患者體溫沒有好轉(zhuǎn)，尿頻、尿急癥狀未改善，且血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比不高。由于患者病程長(zhǎng)，應(yīng)用多種抗菌藥物效果都不佳，可能存在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌。4 月29 日，臨床藥師建議給予萬古霉素+美羅培南，醫(yī)生采納。4 月30 日，患者體溫高熱至40 ℃，由于兩次給予萬古霉素都引起高熱，為排除藥物熱，臨床藥師建議停用萬古霉素，醫(yī)生采納，抗感染方案改成單用美羅培南，用藥后高熱、尿頻和尿急癥狀未緩解?；颊呷朐浩陂g分別給予頭孢西丁、萬古霉素、美羅培南、左氧氟沙星等抗感染治療，治療總療程10 d，目前C 反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)有上升，體溫主要是夜間高熱，無手術(shù)指征，請(qǐng)全院大會(huì)診專家組會(huì)診考慮感染引起發(fā)熱的可能性大，建議轉(zhuǎn)感染科治療。5 月8 日，患者轉(zhuǎn)入感染科，繼續(xù)原治療方案。5 月11日，體溫沒有好轉(zhuǎn)，為覆蓋革蘭陽性菌，抗感染方案加用替考拉寧。5 月13 日，患者出現(xiàn)手脫皮，推斷可能是替考拉寧引起的皮疹，更換為利奈唑胺，用藥期間仍夜間高熱，臨床藥師和醫(yī)生考慮患者可能是高敏體質(zhì)，為排除藥物熱，停用所有藥物。再次完善血培養(yǎng)（同時(shí)送疾控中心）、尿培養(yǎng)，詳細(xì)詢問病史：患者在家種田，最近半年未出過縣?；颊咄Ｋ? d（5 月16—18 日），前兩天患者體溫正常，第3 天夜間再次高熱至40.0 ℃，排除藥物熱可能，推斷還是疾病因素。5 月19 日，疾控中心回報(bào)：布魯氏菌可疑。5 月20 日，我院血培養(yǎng)回報(bào)：馬耳他布魯氏菌。再次詢問得知患者家里放養(yǎng)了兩只羊。根據(jù)流行病學(xué)史及培養(yǎng)結(jié)果，患者布魯氏菌感染診斷明確，根據(jù)熱病推薦方案，一線：多西環(huán)素100 mg口服或靜脈推注，每天兩次，45 d；起始階段聯(lián)合鏈霉素1 g 肌內(nèi)注射，每天1 次，14 d，或慶大霉素，7 d，總療程6 周以上。二線：① 多西環(huán)素100 mg 口服或靜脈推注，每天兩次，45 d；利福平600 ～900 mg/d，6周。② 環(huán)丙沙星500 mg，每天兩次，利福平600 mg/d，30 d。三線：甲氧芐啶（160 mg）/磺胺甲噁唑（800 mg），每天3 次；起始階段聯(lián)合慶大霉素（240 mg/d 肌內(nèi)注射，或體重＜50 kg 時(shí)，5 mg/kg 肌內(nèi)注射每天1 次），5 d。考慮患者病情重、病程長(zhǎng)，臨床藥師建議給予靜脈滴注阿米卡星0.6 g（每天1 次）+多西環(huán)素膠囊0.1 g（每12 h 口服1 次）+利福平膠囊0.6 g（口服）?；颊哂盟幒? 周體溫恢復(fù)正常，尿路癥狀也緩解，好轉(zhuǎn)準(zhǔn)備出院。5 月28 日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，查閱相關(guān)文獻(xiàn)。關(guān)于難治性的布魯氏菌病選用的治療方案以多西環(huán)素+利福平為基礎(chǔ)，聯(lián)合頭孢曲松或復(fù)方新諾明[1]。加用頭孢曲松治療方案比口服更成功，治療時(shí)間更短[2]。頭孢曲松有良好的體外抗布魯氏菌活性，聯(lián)合頭孢曲松治療1個(gè)月，可提高療效，縮短治療周期，可能的解釋是頭孢曲松擴(kuò)散進(jìn)入但未在吞噬細(xì)胞中積聚[3]。本例患者加用頭孢曲松3 d 后，體溫正常出院，為鞏固治療，回家繼續(xù)口服利福平和多西環(huán)素兩周，隨訪恢復(fù)良好。

2.2 溶血性葡萄球菌不是致病菌

尿路感染常見的致病菌大多數(shù)來自腸道的兼性厭氧菌，最常見的為大腸埃希菌，占社區(qū)獲得性感染的85.0%和院內(nèi)獲得性感染的50.0%[4]?；颊咴谀蚺囵B(yǎng)中檢查出溶血性葡萄球菌，先后給予頭孢西丁、萬古霉素、美羅培南、左氧氟沙星治療效果甚微，還是間斷出現(xiàn)高熱。布魯氏菌感染一般有兩周潛伏期，試推斷布魯氏菌已在患者泌尿系形成病灶有一段時(shí)間，所以患者有尿頻、尿急癥狀，入院后醫(yī)生做了肛門指診（為了摸患者前列腺包塊的性質(zhì)和大?。谠\療過程中擠壓了包塊，細(xì)菌擠壓入血形成菌血癥。入院第2 天毒素致熱原引起高熱，故考慮尿培養(yǎng)標(biāo)本可能被污染了，最終提示溶血性葡萄球菌不是致病菌。

2.3 排除藥物熱可能

藥物熱一般在用藥后體溫升高，伴或不伴可逆性的中性粒細(xì)胞減少[5]。本例患者尿培養(yǎng)出溶血性葡萄球菌，醫(yī)生目標(biāo)性給予萬古霉素抗感染治療后出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)并伴有指標(biāo)的變化，臨床藥師推斷可能是萬古霉素引起的藥物熱，建議停用萬古霉素，醫(yī)生采納?；颊咄Ｓ萌f古霉素后夜間又出現(xiàn)高熱，因此排除了萬古霉素藥物熱可能。文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)患者停用致發(fā)熱藥物后72 ～96 h 會(huì)有退熱補(bǔ)充[6]。患者停用萬古霉素給予美羅培南后也出現(xiàn)高熱，醫(yī)生為徹底排除藥物熱，在患者病情相對(duì)穩(wěn)定情況下停用所有抗菌藥物，停藥第3 天夜間高熱1 次，由此推斷患者發(fā)熱不是藥物熱引起。

2.4 患者出院后用藥教育

指南中推薦馬耳他布魯氏菌治療療程至少6 周，患者出院序貫治療藥物利福平和多西環(huán)素，由于疾病原因?qū)е赂蚊干?，疾病本身和服用藥物均可影響肝功能，故用藥期間臨床藥師囑定期復(fù)查肝功能和血常規(guī)。進(jìn)食會(huì)影響利福平吸收，應(yīng)于餐前1 h 或餐后2 h 服用，清晨空腹1 次服用吸收最好；飲酒可致利福平性肝毒性增加，服藥期間應(yīng)禁酒。服用利福平后，尿液、唾液、汗液等排泄物輕微呈現(xiàn)橘紅色；多西環(huán)素可引起光敏性皮膚反應(yīng)，服藥期間應(yīng)注意防曬。服藥1 個(gè)月后電話隨訪患者未出現(xiàn)不適和發(fā)熱，療效佳。

2.5 拓展布魯氏菌病特殊人群的治療方案

一線治療方案：利福平+多西環(huán)素+氨基糖苷類；二線治療方案：頭孢曲松+復(fù)方新諾明+喹諾酮類[7]。妊娠：禁用多西環(huán)素、喹諾酮類，復(fù)方新諾明有致畸或核黃疸的危險(xiǎn)，妊娠12 周內(nèi)不能使用，12 周以上可選用；早期加或不加1 周的氨基糖苷類，可增加療效，且未發(fā)現(xiàn)新生兒聽力障礙。8 歲以下兒童：禁用多西環(huán)素、喹諾酮類。腎功能不全：調(diào)整氨基糖苷類、喹諾酮類劑量[8]。

綜上，本例患者養(yǎng)羊期間有皮膚破損史，感染過程推斷可能是布魯氏菌通過皮膚黏膜接觸在前列腺淋巴結(jié)里形成一個(gè)局部淋巴結(jié)病灶，出現(xiàn)尿頻、尿急癥狀。入院前患者并不發(fā)熱，在醫(yī)生做肛門指診過程中可能對(duì)病灶部位擠壓，使毒素入血，隨后產(chǎn)生菌血癥、毒血癥表現(xiàn)，經(jīng)血流播散到達(dá)全身實(shí)質(zhì)臟器，細(xì)菌大量繁殖后毒血癥發(fā)作釋放代謝產(chǎn)物、內(nèi)毒素等物質(zhì)，使機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)（高熱、寒戰(zhàn)等）。臨床藥師發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)參與臨床實(shí)踐，可規(guī)范抗菌藥物治療。