鄒攀,朱小美,曹育春,張曉燕

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院皮膚科,湖北 武漢 430030)

1 病例資料

患者,女,72歲,退休人員,因“面頸部紅斑伴癢兩年,雙手丘疹、結(jié)節(jié)伴關(guān)節(jié)疼痛2月”就診。兩年前患者從頭部開始出現(xiàn)大片紅斑,稍瘙癢,后延至面頸部、胸部。兩月前患者皮損較前增大,雙手、面部逐漸出現(xiàn)丘疹、結(jié)節(jié),瘙癢劇烈。伴腕關(guān)節(jié)疼痛,指關(guān)節(jié)活動受限,無發(fā)熱、口腔潰瘍、光敏感和雷諾現(xiàn)象等。既往糖尿病病史20年。體格檢查:一般情況可,心肺腹無明顯異常。皮膚科檢查:頭部大片黃紅色斑塊,面頸部、耳廓、雙手指間伸側(cè)見散在針尖至綠豆大小半球狀丘疹或結(jié)節(jié),質(zhì)硬,表面光滑,略具光澤,呈膚色或黃紅色。見圖1。關(guān)節(jié)活動輕微受限,以右手為甚。實驗室檢查:女性腫瘤標志物:糖鏈抗原72-4 9.80 U/mL(<6.9 U/mL),白細胞介素6(IL-6) 2.69 pg/mL(<7.0 pg/mL),結(jié)核T-SPOT、風濕全套、類風濕因子陰性。子宮附件超聲未見異常。右手X線片:遠節(jié)指間關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)欠光整,關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化。見圖2。頭皮皮膚鏡檢查示:鏡下呈黃紅色背景,網(wǎng)狀色素沉著,分枝狀血管擴張,白色纖維樣結(jié)構(gòu)。胸部皮膚組織病理示:真皮淺中層較多組織細胞和多核巨細胞呈結(jié)節(jié)狀浸潤,細胞質(zhì)嗜酸性,呈毛玻璃樣。見圖3。免疫組織化學:D68(+),CD163(+),S100(-),CD1a (-)。見圖4。診斷:多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥?；颊呔芙^糖皮質(zhì)激素及生物制劑的治療方案,給予托法替布每次5 mg,2次/d,口服,兩周后復診患者訴瘙癢癥狀較前明顯緩解,關(guān)節(jié)疼痛較前減輕,皮損無明顯改變。

2 討論

多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥(MRH)是一種非朗格漢斯細胞增多癥全身性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為破壞性關(guān)節(jié)炎和廣泛的丘疹結(jié)節(jié)性皮膚病變,但偶可累及多個其他器官系統(tǒng)。MRH 多見于中年女性,但也有關(guān)于嬰幼兒和老年人的報告。

MRH的丘疹結(jié)節(jié)為大小不等的紅棕色或膚色皮疹。最常見于面部(耳廓、鼻子、鼻旁區(qū)域)、手部(手指的背側(cè)和側(cè)面及甲周),頭頸部、軀干也可受累。皮損可散在分布,也可形成“鵝卵石”或“珊瑚珠”的經(jīng)典外觀。一些患者則會表現(xiàn)出與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、壞疽性膿皮病等相似的癥狀[1]。

MRH的破壞性關(guān)節(jié)炎常累及指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、手腕等。此時需要與類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎相鑒別[2]。約1/3的患者與自身免疫性疾病相關(guān),如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。約1/4MRH患者并發(fā)惡性腫瘤,如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、黑色素瘤等[3]。建議患者進行腫瘤篩查,患者因個人原因未接受。

皮膚鏡檢查中黃褐色丘疹性病變伴覆蓋色素網(wǎng)絡(luò)是組織細胞增多癥中最常見的特征,偶爾有盤繞血管、樹化血管和紅斑背景的報道[4],本研究與之前的報道相符合。MRH的放射性檢查通常表現(xiàn)為一種對稱性、界限清晰且進展迅速的糜爛性關(guān)節(jié)炎,從邊緣開始,逐漸累積整個關(guān)節(jié)面,導致關(guān)節(jié)間隙擴大、軟骨喪失等[5]。患者X片無此方面的特異性,更傾向于關(guān)節(jié)的退行性變。MRH最終依賴組織學檢查來明確診斷,典型的病理表現(xiàn)為真皮甚至皮下組織內(nèi)有組織細胞呈肉芽腫樣增殖,并見許多組織細胞性多核奇形巨細胞,核仁明顯,胞質(zhì)豐富,染淡伊紅色,內(nèi)含均勻細顆粒狀物質(zhì),呈“毛玻璃”狀[2,6]。

MRH目前還沒有標準的治療方案,常用的治療方案包括非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、DMARDs、生物制劑等[3]。近年來報道了幾例應(yīng)用Janus激酶(JAK)抑制劑治療成功的案例[7-10],Bruscas等[7]應(yīng)用托法替尼來治療MRH且取得了令人滿意的效果,兩個月內(nèi)其患者皮損癥狀基本消失,關(guān)節(jié)恢復滿足日?；顒?。Niaki等[8]描述了一例嚴重的MRH病例,其對潑尼松龍、羥氯喹、甲氨蝶呤及英夫利昔單抗等治療方案無反應(yīng),在烏帕替尼治療5個月后皮損幾乎完全消退和關(guān)節(jié)炎改善超75%。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)在使用巴瑞替尼治療3個月后,其患者軀干部的紅棕色丘疹結(jié)節(jié)明顯消退。Fan等[10]通過運用托法替尼,1月后發(fā)現(xiàn)患者的關(guān)節(jié)癥狀及胃腸道癥狀的得到了改善。

JAK信號轉(zhuǎn)導器和轉(zhuǎn)錄激活劑(JAK-STAT)通路對于由I型和II型細胞因子受體介導的細胞內(nèi)細胞因子信號傳導至關(guān)重要[11]。JAK 激酶(JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2)的磷酸化誘導STAT蛋白發(fā)生磷酸化、二聚化,隨后轉(zhuǎn)移到細胞核,然后直接與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT信號在一系列多效性系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用,包括T細胞極化,造血和炎癥控制,脂肪生成和生長。JAK抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等風濕類疾病和特應(yīng)性皮炎、斑禿等皮膚病[12]。于是選擇了JAK1和JAK3抑制劑托法替布對患者進行治療。有報道[13]稱在MRH患者的血清及組織中發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-12及IL-6等細胞因子的水平升高,其中IL-6、IL-12可以通過與受體結(jié)合激活JAK-STAT通路進行信號傳遞。Niaki等[8]及Fan等[10]推測JAK抑制劑之所以能發(fā)揮治療作用,是因為抑制了IL-6的促炎作用,但檢查結(jié)果似乎并不支持這一說法。鑒于患者的瘙癢癥狀很快得到了改善。推測可能是由于JAK抑制劑阻斷了通過JAK-STAT通路傳遞瘙癢信號的細胞因子[如IL-4/13、IL-31、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)][14]。JAK信號傳導在MRH疾病發(fā)生過程中具體扮演的角色還需更加深入的研究,在該患者中觀察到的臨床反應(yīng)也需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。