李明東,鐘鑫,汪朗錕,豆鵬,林天海,張朋

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科,四川 成都 610041)

膀胱癌在全世界男性常見確診癌癥中發(fā)病率位列第七,在全人群中發(fā)病率排名第十[1]。根治性膀胱切除術(shù)是高風(fēng)險(xiǎn)浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)療法。得益于手術(shù)方法和相關(guān)技術(shù)的改良與進(jìn)步,膀胱癌患者的預(yù)后有了顯著提升。然而,由于膀胱癌隱匿性轉(zhuǎn)移的可能性高,大約50%的患者在RC術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2-4]。因此,高危患者通常先接受新輔助治療以求降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,提高整體生存預(yù)期。但根據(jù)臨床分期選擇高危膀胱癌患者術(shù)前新輔助治療對(duì)于總生存期(OS)的改善并沒(méi)有取得預(yù)期效果。因此,臨床需要更好的術(shù)后生存預(yù)測(cè)指標(biāo),借此更精確的劃定高危膀胱癌患者的范圍。目前指南[5-6]推薦的預(yù)后參考指標(biāo)大多基于組織病理學(xué)(腫瘤分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤位置等),而這些指標(biāo)只有在病檢后才能得到準(zhǔn)確結(jié)果。信息不完整的術(shù)前評(píng)估無(wú)法指導(dǎo)制定最佳的治療策略。因此,急需尋找出具有理想預(yù)測(cè)價(jià)值且低成本、易于獲得的術(shù)前生物標(biāo)志物[7-8]。

炎癥生物標(biāo)志物對(duì)于腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已引起人們的關(guān)注[9]。研究[10-12]表明,外周血中炎癥指標(biāo)的變化與膀胱癌預(yù)后有關(guān),其中,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是研究最多的參數(shù)。匯總分析表明治療前NLR升高人群的生存率較差,而在一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)[13]中,NLR在MIBC上的預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值均未達(dá)到預(yù)期。因此,術(shù)前NLR作為膀胱癌RC預(yù)后指標(biāo)的臨床效用仍然存在爭(zhēng)議。本研究旨在探討接受RC的膀胱癌患者的術(shù)前NLR水平是否具備評(píng)估RC預(yù)后的價(jià)值及其預(yù)測(cè)效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2010年12月至2020年5月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治并接受了RC術(shù)式的482例膀胱癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病檢確診為膀胱腫瘤且行膀胱全切術(shù)的患者;(2)術(shù)前已完善血常規(guī)檢驗(yàn),且無(wú)感染性疾病或其他可引起查血指標(biāo)異常的情況。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非膀胱尿路上皮癌;(2)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(3)未行盆腔淋巴結(jié)清掃;(4)心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全;(5)伴發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤;(6)接受過(guò)新輔助治療;(7)聯(lián)系方式變更、失訪、臨床資料不全。方案符合《赫爾辛基宣言》要求,且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

(1)收集患者的臨床和手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù),包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙狀況、糖尿病史、高血壓史、輔助治療方法以及手術(shù)方法。(2)病理數(shù)據(jù)從術(shù)后病理報(bào)告中獲得,腫瘤分級(jí)、TNM分期、手術(shù)邊緣陽(yáng)性(PSM)的判定由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的特定病理專家根據(jù)WHO國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)共識(shí)分類(2004年)標(biāo)準(zhǔn)[14]和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC,2017年,第8版)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[15]進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。(3)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)定義為行術(shù)前7 d內(nèi)血常規(guī)檢查的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。(4)總生存期(Overall survival,OS)定義為從接受RC至因任何原因引起的死亡時(shí)間。(5)無(wú)復(fù)發(fā)生存期(Recurrence-free survival,RFS)定義為從接受RC到任何影像學(xué)或病理證實(shí)的復(fù)發(fā)或隨訪截止的時(shí)間。(6)患者在第1年每3個(gè)月接受一次影像學(xué)隨訪(包括胸部、腹部CT),第2年每6個(gè)月接受1次影像學(xué)隨訪,之后每年進(jìn)行1次。(7)必要時(shí)進(jìn)行尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查和骨掃描。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究納入患者中位隨訪時(shí)間為44個(gè)月(四分位距:16-65),其中男性410例,女性72例,患者平均年齡65歲。本研究截止時(shí)(2022年11月8日),復(fù)發(fā)患者共計(jì)205例(42.5%),死亡患者共計(jì)209例(43.4%,死亡原因不限)?；赗OC曲線下面積(AUC)OS(0.565)比AUCRFS(0.541)具有更好的功效,因此選擇AUCOS對(duì)應(yīng)的最佳截止值(3.89),將患者分為高NLR組(n=120),低NLR組(n=362)。

2.2 基于NLR的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和病理學(xué)相關(guān)一般資料

與低NLR組比較,高NLR組中高齡男性患者占比更高,BMI更低,TNM分期中晚期(pT≥pT3,pN+)、手術(shù)切緣陽(yáng)性患者占比更高,以上指標(biāo)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 膀胱癌全切術(shù)患者的一般資料

2.3 NLR對(duì)病理結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值

Logistic 回歸分析顯示,高NLR水平與晚期病理分期(pT≥pT3)、合并淋巴管侵犯具有相關(guān)性(P<0.05)。兩組間的Kaplan-Meier及Log-rank分析顯示,高NLR組患者的OS及RFS更差(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 NLR的Logistic 回歸分析及其對(duì)于病理指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 NLR對(duì)OS的預(yù)測(cè)價(jià)值

高NLR組的5年總生存率為46.6%,而低NLR組為59.2%。單因素cox回歸提示高NLR與更差的OS顯著相關(guān)。在多變量分析中,高級(jí)別腫瘤、晚期病理分期、合并淋巴管侵犯及高水平NLR是致使OS更差且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后因素。進(jìn)一步分析顯示,高NLR患者若術(shù)后病檢提示合并淋巴管轉(zhuǎn)移和晚期病理分期,特別是pT4分期,則術(shù)后總生存時(shí)間將顯著降低。見表3及表4。

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(基于OS)

表4 高NLR亞組的Cox回歸分析(基于OS)

2.5 NLR對(duì)RFS的預(yù)測(cè)價(jià)值

高NLR組及低NLR組的的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為39.4%和58.6%。單因素Cox回歸提示高NLR患者的RFS明顯縮短。將余下有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量共同納入多因素分析后,發(fā)現(xiàn)只有晚期病理分期及合并淋巴管侵犯是RFS的獨(dú)立影響因素;而術(shù)前NLR的高低對(duì)于RFS的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(基于RFS)

3 討論

在膀胱癌全程規(guī)范化治療的過(guò)程中,對(duì)患者的病情發(fā)展進(jìn)行準(zhǔn)確的分類判斷至關(guān)重要,因此本研究旨在引入NLR這個(gè)低成本、易獲得、易評(píng)估的預(yù)測(cè)指標(biāo),使得對(duì)膀胱癌患者的病情評(píng)估更加完善,進(jìn)而得到恰當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

RC患者臨床預(yù)后與多種因素相關(guān),而大量的研究表明炎癥反應(yīng)對(duì)癌癥進(jìn)展有一定的影響。如針對(duì)接受了TURBT和BCG免疫治療的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者SII(系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù))與術(shù)后生存率關(guān)聯(lián)性的研究[16],提示了高SII與膀胱癌不良預(yù)后相關(guān)。此外,也有研究[17]提示慢性炎癥有助于侵襲性/轉(zhuǎn)移性膀胱癌的發(fā)展。炎癥反應(yīng)中有代表性的量化指標(biāo)主要包括不同細(xì)胞類型之間的比率,如LMR、NLR、PLR等[10-11]。其中,NLR是預(yù)測(cè)眾多腫瘤存活率或腫瘤狀態(tài)時(shí)研究最多的參數(shù),據(jù)報(bào)道[18]它與各種實(shí)體瘤的不良OS相關(guān),而其預(yù)后價(jià)值的一致性和程度至今仍然存在爭(zhēng)議[19]。

關(guān)于炎癥指標(biāo)與膀胱癌之間關(guān)聯(lián)的研究已經(jīng)發(fā)表,其中大多數(shù)肯定了術(shù)前NLR水平升高與生存率降低有關(guān)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)涵蓋214例MIBC患者的回顧性研究[20]表明,高NLR是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉靜等[21]報(bào)道的252例接受RC的MIBC患者中,高NLR組預(yù)后明顯優(yōu)于低NLR組,且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與本研究結(jié)果相符。但是,NLR能否實(shí)現(xiàn)對(duì)膀胱癌某些組織病理學(xué)特征的準(zhǔn)確預(yù)測(cè),目前尚未達(dá)成共識(shí)[22]。國(guó)內(nèi)吳心寬等[23]發(fā)現(xiàn)高NLR患者相較于低NLR患者,更易發(fā)生淋巴血管受侵,且病理分期、病理分級(jí)及腫瘤大小也更高,與本研究結(jié)果基本一致。而另一項(xiàng)研究[24]則顯示在TNM分期、腫瘤分級(jí)及淋巴血管侵犯方面,高NLR和低NLR兩組之間無(wú)明顯差異。但當(dāng)前研究通常受到樣本量不足和隨訪期較短的限制。

本研究回顧性調(diào)查了482名接受RC的膀胱癌患者。基于術(shù)前NLR水平,將研究群體分為高NLR組和低NLR組進(jìn)行分析。通過(guò)全面的分析證明了術(shù)前NLR水平升高(NLR=3.89)、高病理分級(jí)、淋巴脈管侵犯及病理分期≥pT3是降低OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。此外,高水平NLR和晚期病理分期(pT≥pT3)、合并淋巴管血管侵犯、手術(shù)切緣陽(yáng)性、高齡、低BMI及男性占比高存在相關(guān)性。在單因素分析中,盡管高NLR與高腫瘤分級(jí)呈正相關(guān),且腫瘤分級(jí)在OS的多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但其在RFS的多因素分析和高NLR亞組分析中并不顯著,表明NLR升高用于預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)的作用還有待證實(shí)。

綜上,對(duì)于接受RC的膀胱癌患者,術(shù)前NLR水平升高(≥3.89)對(duì)腫瘤晚期病理分期和淋巴結(jié)受累等不良預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外,術(shù)前NLR水平升高(≥3.89)可作為OS降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。進(jìn)一步的分析驗(yàn)證了高NLR水平患者若合并晚期病理分期或淋巴管侵犯,則其OS將顯著縮短。因此NLR可以作為膀胱癌RC術(shù)前的生存結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)。