郭琳 王真珍 張向立 劉云霏 張綿 鄭華 王長安

鄭州市第七人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學科，2心外科，3腎移植腎內(nèi)科 （鄭州 450003）

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是心臟移植術(shù)后免疫抑制治療的核心藥物，與環(huán)孢素相比，他克莫司排斥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率更低［1-2］。中國心臟移植注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，我國心臟移植受者出院后他克莫司應(yīng)用比例超過90%［3］。他克莫司的治療目標狹窄，移植手術(shù)后早期血藥濃度監(jiān)測尤為重要。參照國際指南及專家共識，心臟移植術(shù)后3 個月內(nèi)推薦他克莫司谷濃度（trough concentration，C0）維持10 ～ 15 ng/mL［4-6］。心臟移植術(shù)后早期很多受者受基因調(diào)控、感染、藥物等因素影響，他克莫司血藥濃度難以達標。已有研究表明移植術(shù)后早期他克莫司濃度、變異度或代謝率與肝移植、腎移植受者預(yù)后具有相關(guān)性［7-9］。但目前關(guān)于心臟移植術(shù)后他克莫司早期暴露與患者預(yù)后關(guān)系的研究較少，筆者曾報道了高他克莫司個體內(nèi)變異性與心臟移植術(shù)后感染的相關(guān)性［10］，作為該報道的系列研究，本研究回顧性地收集了172 例心臟移植患者術(shù)后30 d 內(nèi)的他克莫司C0，并隨訪受者預(yù)后，評估早期他克莫司C0、代謝率、變異度與移植術(shù)后發(fā)生感染、排斥反應(yīng)及死亡的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入和排除標準 回顧2018年4月至2022年12 月于本院進行心臟移植的受者信息，納入標準：（1）首次接受同種異體心臟移植；（2）術(shù)后應(yīng)用以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案；（3）移植后定期監(jiān)測他克莫司C0。排除標準：（1）移植后存活時間＜ 10 d；（2）未應(yīng)用他克莫司或短期內(nèi)停用免疫抑制劑。189 例受者中，9 例術(shù)后因急性并發(fā)癥存活＜ 10 d，2 例因感染過重短期內(nèi)停用免疫抑制劑，6 例未應(yīng)用他克莫司，最終納入172 例術(shù)后服用他克莫司的受者作為研究對象。他克莫司結(jié)合患者實際情況，在移植術(shù)后第1 - 4 天口服給藥，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量。本研究已通過本院醫(yī)學倫理委員會審批（批準文號：醫(yī)科倫審2021第020 號）。

1.1.2 供者基本情況 供心均來源于中國器官獲取組織主導(dǎo)的公民器官捐獻，并及時有效保存轉(zhuǎn)運，保證供心質(zhì)量［11］。172 例供者中，男148 例（86.0%），女24例（14.0%），年齡（38.5 ± 10.3）歲，體質(zhì)量72（51，74）kg；47.6%（82 例）的供者原發(fā)病為腦外傷，41.3%（71 例）為腦出血；供心冷缺血時間56 ～ 535 min。

1.2 研究參數(shù)與信息收集

1.2.1 研究參數(shù) 計算心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)他克莫司C0的平均值和峰值，根據(jù)目前心臟移植術(shù)后相關(guān)指南共識建議的他克莫司血藥濃度靶目標，將研究對象分為濃度＜ 10 ng/mL，10 ～ 15 ng/mL和＞ 15 ng/mL 三組，比較三組受者預(yù)后差異。

并計算受者的他克莫司代謝率，他克莫司代謝率=他克莫司谷濃度/他克莫司日劑量［9］，用C0/D 表示，C0/D值越大，表明機體對他克莫司的代謝越慢，反之C0/D值越小，表明機體對他克莫司的代謝越快。受者他克莫司濃度及代謝率的變異度使用標準差（standard deviation，SD）表示，，其中xi表示移植術(shù)后30 d 內(nèi)測得的他克莫司血藥濃度C0，代表30 d 內(nèi)的平均血藥濃度值，n代表此時間段內(nèi)血藥濃度值的總個數(shù)［12］。SD 值越大，表明變異度越大。

1.2.2 信息收集 通過電子病歷系統(tǒng)回顧性收集心臟移植受者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、體質(zhì)量、原發(fā)病、心臟移植手術(shù)時間、術(shù)后住院天數(shù)等，記錄術(shù)后30 d 內(nèi)每次他克莫司C0值、對應(yīng)的每日他克莫司服藥劑量及出院時他克莫司C0等信息。他克莫司血藥濃度檢測均采用高效液相色譜法。

1.3 隨訪和預(yù)后 心臟移植受者術(shù)后隨訪中位時間為505（321，684）d。記錄受者術(shù)后感染、排斥反應(yīng)及死亡三種預(yù)后結(jié)局，為評估他克莫司的影響，上述預(yù)后事件均發(fā)生在服用他克莫司之后。其中“住院感染”指的是發(fā)生在移植手術(shù)住院期間的感染，“感染再住院”指出院后隨訪期間因急性感染需要再次住院治療，“總體感染”則無論感染發(fā)生在移植住院期間或者出院后隨訪期間因感染再住院。是否發(fā)生感染和排斥反應(yīng)均由心臟移植團隊根據(jù)移植受者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學和微生物學檢測及心肌活檢等情況共同判定。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0處理分析。正態(tài)分布定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，使用參數(shù)檢驗比較差異性；偏態(tài)分布定量數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示，差異性比較使用非參數(shù)檢驗；分類數(shù)據(jù)的比較使用χ2檢驗。P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 172例心臟移植受者年齡47.0（34.0，56.0）歲，83.1%（143 例）為男性，體質(zhì)量（66.0 ±16.1）kg；受者原發(fā)病以擴張型心肌病為主（118 例，68.6%），其次是冠心?。?5 例，20.3%）；移植術(shù)后發(fā)生住院感染者34 例（19.8%），30.8%（52 例）的受者在隨訪期間因感染再次住院治療，總體感染例數(shù)75 例（43.6%），發(fā)生排斥反應(yīng)和死亡的受者分別占8.7%和14.5%。

2.2 他克莫司濃度分布 術(shù)后30 d 內(nèi)每天他克莫司血藥濃度C0分布見圖1。172 例研究對象在移植術(shù)后30 d 內(nèi)共檢測他克莫司血藥濃度1 548 次，平均9.0 次/例。其中有146 次C0值 ＞ 15 ng/mL。每例受者C0平均值分布為8.29（6.82，9.89）ng/mL，峰值分布14.30（11.80，17.53）ng/mL，出院濃度（10.77 ±3.68）ng/mL。

圖1 心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)他克莫司血藥濃度分布Fig.1 Blood concentration distribution of tacrolimus in 30 days after heart transplantation

2.3 他克莫司濃度及代謝率與預(yù)后的相關(guān)性分析 見表1，他克莫司C0平均值、峰值和服藥劑量與預(yù)后無統(tǒng)計學相關(guān)性（P＞ 0.05），總體未發(fā)生感染、無感染再住院和未發(fā)生排斥的受者具有更高的出院時他克莫司C0（t= 2.996、2.043、2.115，P= 0.003、0.043、0.036）。他克莫司代謝率方面，總體感染、住院感染及因感染再住院的受者C0/D 值均明顯高于未發(fā)生感染的受者，差異有統(tǒng)計學意義（Z = 2.720、2.013、2.377，P=0.007、0.044、0.017）。而排斥反應(yīng)和死亡方面，C0/D值差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。將研究對象分為濃度＜ 10 ng/mL 組（132 例），10 ～ 15 ng/mL 組（34 例）和 ＞ 15 ng/mL 組（6 例），見表2，三組受者年齡、性別、體質(zhì)量、住院時間及原發(fā)病等組間均差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。比較三組受者預(yù)后的差異性，見表3，結(jié)果表明三組受者在術(shù)后感染、排斥反應(yīng)及死亡方面均差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

表1 他克莫司C0平均值、峰值，劑量，代謝率及出院濃度與預(yù)后的相關(guān)性Tab.1 Correlation between mean value，peak value，dose，metabolic rate and discharge concentration of tacrolimus C0 and prognosisM（P25，P75）

表2 他克莫司不同血藥濃度的心臟移植受者基本信息Tab.2 Basic information of heart transplant recipients with different blood concentrations of tacrolimus M（P25，P75）

表3 他克莫司不同血藥濃度的心臟移植受者與預(yù)后的相關(guān)性Tab.3 Correlation between prognosis and tacrolimus with different blood concentrations in heart transplant recipients 例（%）

2.4 他克莫司濃度和代謝率的變異度與預(yù)后的關(guān)系 見表4，發(fā)生住院感染、感染再住院或總體感染的受者C0/D 的SD 值明顯高于未發(fā)生感染者，并且差異有統(tǒng)計學意義（Z= 2.044、2.432、2.816，P= 0.041、0.015、0.005）。此外，死亡受者C0/D 的SD值也高于存活受者（Z= 2.255，P= 0.024）。排斥反應(yīng)方面，C0/D 的SD 值的差異無統(tǒng)計學意義。

表4 心臟移植術(shù)后30 d 內(nèi)他克莫司濃度及代謝率的變異度和預(yù)后的相關(guān)性Tab.4 Correlation between variation and metabolic rate of tacrolimus concentration and prognosis within 30 days after heart transplantationM（P25，P75）

3 討論

因缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前相關(guān)指南和專家共識推薦的心臟移植受者術(shù)后早期他克莫司血藥濃度C0目標（10～15 ng/mL）已經(jīng)將近20 年沒有改變。2019 年《他克莫司個體化治療藥物監(jiān)測：第二份共識報告》［13］中也指出，心臟移植受者術(shù)后他克莫司C0維持目標可能需要重新修訂。

基于此，本研究收集了心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)的他克莫司血藥濃度C0值，隨訪追蹤受者預(yù)后，并對二者相關(guān)性進行了評估。結(jié)果如表1顯示，他克莫司C0平均值、峰值與術(shù)后感染、排斥反應(yīng)及死亡均無統(tǒng)計學相關(guān)性。這與周峻臣等［14］針對腎移植受者他克莫司濃度與感染相關(guān)性的研究結(jié)果類似。本研究進一步將受者根據(jù)平均C0濃度是否達到推薦目標分為三組進行分析，結(jié)果表明，C0未達治療目標（＞ 10 ng/mL）組和達標組（10 ～ 15 ng/mL）受者在術(shù)后因感染再住院、總體感染、排斥反應(yīng)及死亡方面均差異無統(tǒng)計學意義。此研究結(jié)果提示了心臟移植術(shù)后受者的他克莫司血藥C0可能并不需要維持到較高的治療目標，下調(diào)其治療目標可以減少他克莫司藥物本身所帶來的不良反應(yīng)，并降低患者的經(jīng)濟負擔。但是此結(jié)果的可靠性可能受樣本量的限制，尚需要高質(zhì)量臨床試驗驗證。由于指南和臨床實踐的約束，移植管理醫(yī)師會下調(diào)藥物劑量來避免他克莫司谷濃度＞ 15 ng/mL，因此該組病例數(shù)較少，研究結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)其與預(yù)后的相關(guān)性。

對心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)的他克莫司代謝率進行分析，發(fā)現(xiàn)總體感染、住院感染及因感染再住院的受者C0/D 值均明顯高于未發(fā)生感染者，差異有統(tǒng)計學意義。這表明他克莫司慢代謝者較快代謝者更容易出現(xiàn)感染，這可能與慢代謝受者體內(nèi)蓄積的藥物量更多、免疫抑制狀態(tài)更強有關(guān)。心臟移植術(shù)后早期，受者的他克莫司代謝率會受到血細胞比容、基因多態(tài)性、合用藥物和食物及疾病等多種因素影響［15］。近年來多項研究證實了CYP3A 亞家族基因和ABCB1 基因多態(tài)性與實體器官移植受者他克莫司代謝率的相關(guān)性［16-19］。雖有研究表明他克莫司快代謝心臟移植受者長期生存率有劣于慢代謝者的趨勢［18］，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者死亡率差異并無統(tǒng)計學意義，這可能與不同研究的樣本量及隨訪時間差異等因素有關(guān)，未來需要更多更長隨訪時間的大樣本研究進一步探索。

高的他克莫司代謝變異會縮短移植物生存期，潛在機制可能是急慢性排斥反應(yīng)、供者特異性HLA抗體和移植物進行性纖維化損傷［20］。SHUKER等［21］在4 年隨訪后發(fā)現(xiàn)，在心臟異體移植物血管病變、急性排斥反應(yīng)方面，與對照組相比，高他克莫司代謝變異的比例差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.57和0.82）。但GUETA 等［22］的 研究結(jié)果則表明他克莫司個體內(nèi)變異高的受者晚期排斥率明顯增加（P= 0.04）。本研究發(fā)現(xiàn)他克莫司代謝率的變異度與術(shù)后感染和死亡的發(fā)生具有相關(guān)性，代謝率變異度大的受者更易發(fā)生不良預(yù)后。提示高他克莫司代謝變異可能是心臟移植后一個重要的預(yù)后危險因素，可以通過提高患者依從性、避免或調(diào)整藥物相互作用、藥物劑量輔助等措施來降低受者他克莫司代謝變異，從而改善預(yù)后。

本研究有一定的局限性，研究對象術(shù)后均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案，而感染或排斥的發(fā)生可能無法排除霉酚酸的影響。本研究是回顧性單中心研究，可能存在信息偏倚，結(jié)論可能需要未來擴大樣本量或前瞻性多中心研究來進一步證實。而且關(guān)于他克莫司早期暴露與長期預(yù)后的關(guān)系需要更長隨訪時間的研究來驗證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)他克莫司C0與排斥、總體感染和死亡結(jié)局之間沒有統(tǒng)計學相關(guān)性，但他克莫司目標濃度是否能夠下調(diào)未來需要大樣本研究進一步探索；他克莫司慢代謝者較快代謝者更容易出現(xiàn)術(shù)后感染；他克莫司代謝率的變異度與術(shù)后感染的發(fā)生具有相關(guān)性，高他克莫司代謝率變異是心臟移植術(shù)后感染的危險因素。

【Author contributions】GUO Lin wrote the article.WANG Zhenzhen，ZHANG Xiangli and LIU Yunfei collected the data.ZHANG Mian，ZHENG Hua revised the article.WANG Chang'an designed the study and conducted the literature review.All authors read and approved the final manuscript as submitted.