許峰　沈珠　陶宏　朱珠　陶家龍　馮正陽

摘要：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在腫瘤免疫領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，同時(shí)也誘發(fā)了諸多免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。雖然ICI總體各級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但也有一些不良反應(yīng)臨床罕見，如免疫相關(guān)性胰腺炎。本文對(duì)1例晚期胃癌經(jīng)納武利尤單抗治療后并發(fā)免疫相關(guān)性胰腺炎的病例進(jìn)行不良反應(yīng)原因鑒別、處置分析，并探討免疫相關(guān)性胰腺炎的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，以提高醫(yī)師對(duì)ICI罕見不良反應(yīng)的臨床診療和用藥安全。

關(guān)鍵詞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑；免疫相關(guān)不良反應(yīng)；免疫相關(guān)性胰腺炎

中圖分類號(hào)： R751文獻(xiàn)標(biāo)志碼： B文章編號(hào)：1000-503X（2023）02-0351-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15003

Immune-Related Pancreatitis Caused by Immune Checkpoint Inhibitor Nivolumab：Report of One Case

XU Feng SHEN Zhu TAO Hong ZHU Zhu TAO Jialong FENG Zhengyang2

ABSTRACT：In recent years，great progress has been achieved in the application of immune checkpoint inhibitors （ICI） in tumor immunotherapy.However，a variety of adverse reactions induced by ICI have been reported.Despite the high overall incidence of adverse reactions caused by ICI，some adverse reactions，such as immune-related pancreatitis，are rare in clinical practice.In this paper，a case of immune-related pancreatitis after treatment of advanced gastric cancer with nivolumab was identified.We analyzed the cause，treatment，incidence，and risk factors of the adverse reaction，aiming to improve the clinical diagnosis，treatment，and safe medication of rare adverse reactions associated with ICI.

Key words：immune checkpoint inhibitor；adverse reaction associated with immunotherapy；immune-related pancreatitis

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：351-354

免疫療法近年已成為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的重要治療手段［1-3］。本文對(duì)1例胃低分化腺癌伴腹膜后淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移的患者采用化療聯(lián)合免疫治療后并發(fā)免疫相關(guān)性皮疹、免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退、免疫相關(guān)性胰腺炎不良反應(yīng)的病例進(jìn)行分析，主要探討罕見免疫相關(guān)性胰腺炎不良反應(yīng)的識(shí)別和處置，為臨床處理罕見免疫相關(guān)不良反應(yīng)提供借鑒經(jīng)驗(yàn)。

臨床資料

患者，女，57歲，2020年10月因腹痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腹部CT示：胃竇部占位，胃體壁及大彎側(cè)不規(guī)則增厚，最厚處約8 mm，黏膜層不完整，漿膜面尚光整，肝臟、胰腺、脾臟形態(tài)大小基本正常，邊緣清楚，未見明顯低密度占位灶。腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)增大，腹腔積液，腹膜轉(zhuǎn)移可能。考慮惡性腫瘤，pTxNxM1 Ⅳ期。胃鏡病理示：低分化腺癌，幽門螺桿菌（-），表皮生長(zhǎng)因子受體2（-）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測(cè)：微衛(wèi)星穩(wěn)定，程序性死亡配體1腫瘤細(xì)胞陽性比例5%，綜合陽性評(píng)分6。胃癌診斷明確，第1程給予奧沙利鉑+替吉奧方案治療，具體為：奧沙利鉑200 mg （第1天）+替吉奧60 mg （第1～14天），每3周1次，化療順利無特殊不適。第2程經(jīng)與家屬商議，改用奧沙利鉑+替吉奧聯(lián)合納武利尤單抗（歐狄沃，百時(shí)美施貴寶有限公司，批號(hào)AAY2831）治療，具體為：納武利尤單抗240 mg （第1天）+奧沙利鉑200 mg （第2天）+替吉奧60 mg （第2～15天），每3周1次。治療1周后，2020年12月21日患者出現(xiàn)全身皮疹，背部尤其明顯，給予局部外用鹵米松乳膏，氯雷他定口服抗過敏后，皮疹完全消退，但背部遺留明顯的色素沉著。2021年1月7日復(fù)查CT較前相仿，復(fù)查腫瘤指標(biāo)：CA125由49.5 U/ml（正常：0～35 U/ml）降至7.2 U/ml，CA153由15.1 U/ml（正常：0～14 U/ml）降至11.7 U/ml，其余指標(biāo)與前相仿，均在正常值范圍內(nèi)，病情評(píng)估為穩(wěn)定，繼續(xù)奧沙利鉑+替吉奧+納武利尤單抗方案化療4程。2021年4月入院準(zhǔn)備行第6程化療，患者每次化療前常規(guī)行甲狀腺激素水平測(cè)定，化療前游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、促甲狀腺激素均正常，使用免疫治療后，促甲狀腺激素進(jìn)行性升高，至此次化療前促甲狀腺激素升高至16.44 U/ml（正常：0.25～4.00 U/ml），游離甲狀腺素下降至6.58 pmol/L（正常：9.0～23.2 pmol/L）?；颊咴V腹部稍有不適1周。查腹部CT：胰頭部局限性腫大，輪廓模糊、不規(guī)則，呈低密度，胰腺周圍見多條增厚模糊筋膜影，膽囊壁毛糙，膽囊結(jié)石，考慮急性胰腺炎。胃體大彎側(cè)及胃竇壁增厚，大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移及腹腔內(nèi)和腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與前片相比無明顯變化。復(fù)查腫瘤指標(biāo)均未見異常，血常規(guī)未見異常，血淀粉酶1140.8 U/L（正常：0～100 U/L），血脂肪酶45 U/L（正常：<60 U/L）。消化科會(huì)診考慮急性胰腺炎，建議禁食，奧美拉唑40 mg抑酸，奧曲肽0.6 mg抑制腺體分泌。臨床藥師結(jié)合患者既往皮疹史、甲狀腺激素水平異常，考慮患者的胰腺炎可能是納武利尤單抗免疫治療引起，建議經(jīng)驗(yàn)性給予糖皮質(zhì)激素處理。經(jīng)多學(xué)科討論后，給予患者甲強(qiáng)龍60 mg （靜脈滴注，每天1次），用藥1 d后，患者訴腹部不適完全好轉(zhuǎn)，用藥2 d后，淀粉酶快速降至正常。1周后復(fù)查CT，對(duì)比胰周間隙較前清晰，密度變淡。出院后繼續(xù)激素減量，暫停免疫治療。2021年6月入院復(fù)查胰腺炎完全好轉(zhuǎn)，評(píng)估病情進(jìn)展后，改白蛋白結(jié)合紫杉醇化療。

討論

根據(jù)國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥物與不良反應(yīng)因果關(guān)聯(lián)的評(píng)價(jià)方法，本例患者使用納武利尤單抗4個(gè)療程后出現(xiàn)免疫性胰腺炎，不良反應(yīng)與用藥時(shí)間存在相關(guān)性，符合納武利尤單抗已知的不良反應(yīng)，且不能用并用藥物或患者病情進(jìn)展來解釋，因此，考慮此例患者的免疫性胰腺炎與納武利尤單抗可能相關(guān)。

免疫相關(guān)性胰腺炎屬罕見不良反應(yīng)，除對(duì)其進(jìn)行不良反應(yīng)相關(guān)性分析外，在臨床實(shí)踐工作中建議對(duì)其進(jìn)行鑒別診斷。根據(jù)亞特蘭大分類新標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)，急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須符合以下3條中的2條：（1）典型腹痛（急性發(fā)作，上腹疼痛，持久而嚴(yán)重，常放射到背部）；（2）血清脂肪酶（或者淀粉酶）至少高于正常值上限的3倍；（3）典型胰腺炎影像學(xué)特征性表現(xiàn)（增強(qiáng)CT或腹部超聲/磁共振）［4-5］。本例患者血清淀粉酶大于正常上限10倍，影像學(xué)有特征性表現(xiàn)，但沒有典型腹痛癥狀，仔細(xì)詢問病史，患者訴稍有腹部不適約1周。此例患者急性胰腺炎診斷明確，但誘發(fā)胰腺炎的原因需鑒別。膽源性、高甘油三酯血癥引起、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影是導(dǎo)致胰腺炎最常見的醫(yī)源性病因［6-7］。雖然患者CT檢查示膽囊壁毛糙、膽囊內(nèi)有結(jié)石，但詢問病史，既往無膽囊炎發(fā)作史，影像醫(yī)生讀片膽囊內(nèi)結(jié)石較小，無嵌頓，膽囊內(nèi)無積液，膽源性胰腺炎可能性小?；颊甙l(fā)病以來食欲一般，甘油三酯僅0.84 mmol/L（正常：<1.7 mmol/L），且近日未行過內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)。初步鑒別可排除常見胰腺炎的誘發(fā)病因。

患者使用第1療程納武利尤單抗后出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮疹；免疫相關(guān)性甲減：促甲狀腺激素由基線時(shí)的正常值4.28 U/ml逐漸升高至16.44 U/ml，游離甲狀腺素T4由正常值13.66 pmol/L降至6.58 pmol/L；患者經(jīng)驗(yàn)性給予甲強(qiáng)龍60 mg （每天1次）治療1 d后，血淀粉酶快速降至270.1 U/L，2 d后降至正常值87.0 U/L，腹部不適癥狀完全消失?；颊甙准?xì)胞和C反應(yīng)蛋白均不高，淀粉酶快速升高，使用激素后快速下降，與常規(guī)胰腺炎表現(xiàn)有明顯區(qū)別，由此推斷，患者的胰腺炎由納武利尤單抗免疫治療引起。

免疫性胰腺炎的臨床發(fā)生率較低，綜合文獻(xiàn)報(bào)道，引起典型急性胰腺炎的病例并不多見，多數(shù)病例出現(xiàn)單純的淀粉酶和/或脂肪酶升高，伴或不伴腹痛或腹部不適，影像學(xué)并不一定有典型的胰腺滲出表現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間在用藥后的23 d～14個(gè)月［8-11］。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2021年發(fā)布的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）相關(guān)的毒性管理指南中指出，免疫相關(guān)性胰腺炎癥狀從急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可發(fā)生、淀粉酶/脂肪酶是否作為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)、3～4級(jí)淀粉酶/脂肪酶升高是否作為ICI的劑量限制性毒性仍存在一定爭(zhēng)議［12-13］。關(guān)于免疫相關(guān)性胰腺炎處置的具體建議，根據(jù)各指南中毒性分級(jí)管理原則，對(duì)于1級(jí)不良反應(yīng)，可觀察；對(duì)于2級(jí)不良反應(yīng)，可給予0.5～1 mg/kg的糖皮質(zhì)激素；對(duì)于3級(jí)及以上不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素可加量至1～2 mg/kg ［14-18］。本例患者給予甲強(qiáng)龍60 mg治療3 d后，逐漸減量維持4周后，胰腺炎完全好轉(zhuǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道潑尼松的處理劑量從0.5～1 mg/kg開始，嚴(yán)重者加量至4 mg/kg，治療天數(shù)從1周至6.5個(gè)月，未見致死性病例報(bào)道［19］。

ICI誘發(fā)的免疫相關(guān)性胰腺炎不良反應(yīng)發(fā)生率低，各品種之間稍有差異。根據(jù)說明書中提供的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗說明書中免疫相關(guān)性胰腺炎的發(fā)生率均為偶見（發(fā)生率1/1000～<1/100）。信迪利單抗說明書中共有17例發(fā)生免疫相關(guān)性胰腺炎淀粉酶和/或脂肪酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率占接受信迪利單抗治療人數(shù)的3.1%?？ㄈ鹄閱慰?4例，占接受卡瑞利珠單抗治療人數(shù)的1.3%。特瑞普利單抗16例，占接受特瑞普利單抗治療人數(shù)的2.7%。替雷利珠單抗4例，占接受替雷利珠單抗治療人數(shù)的0.4%。有研究顯示重啟ICI 治療時(shí)，免疫相關(guān)性肝炎、胰腺炎、腎炎和肺炎的不良反應(yīng)再復(fù)發(fā)率較常見，結(jié)腸炎和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的再復(fù)發(fā)率較低［20-22］。

關(guān)于免疫相關(guān)性胰腺炎的危險(xiǎn)因素，目前較少文獻(xiàn)報(bào)道患者的臨床表征、免疫狀態(tài)或基因表型等與之相關(guān)。對(duì)于既往有自身免疫性疾病的患者，有可能在接受ICI治療后出現(xiàn)原發(fā)病癥狀惡化，或出現(xiàn)新的免疫相關(guān)癥狀。針對(duì)這部分患者，在啟動(dòng)ICI治療前，盡量把潑尼松的劑量降低到目標(biāo)范圍（<10 mg/d），同時(shí)接受密切監(jiān)測(cè)［21］。此外，自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或危及生命的自身免疫性疾病患者，當(dāng)免疫抑制劑藥物不能控制病情或需要大劑量免疫抑制藥物的患者，不適合ICI治療［14］。本例患者使用納武利尤單抗后雖然出現(xiàn)了皮疹、甲減、胰腺炎3種免疫藥物所致的不良反應(yīng)，但患者除抗核抗體 1∶100陽性外，其余自身抗體初篩陰性，風(fēng)濕免疫和體液免疫指標(biāo)均陰性，未見自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，即使沒有自身免疫性疾病的患者也有發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

Su等［23］進(jìn)行ICI在實(shí)體瘤中免疫相關(guān)性胰腺炎的危險(xiǎn)因素系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，共納入15項(xiàng)研究9099例患者，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明與化療或安慰劑相比，單純使用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑和聯(lián)合使用納武利尤單抗和伊匹木單抗均可增加淀粉酶或脂肪酶升高的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Tian等［24］進(jìn)行的ICI在實(shí)體瘤中發(fā)生免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、肝炎和胰腺炎危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析也得出了類似結(jié)果，與化療組相比，單獨(dú)使用ICI組或ICI聯(lián)合化療組發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，關(guān)于免疫相關(guān)性胰腺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素仍不明確。

隨著ICI在腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛，醫(yī)師、藥師對(duì)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也需逐漸加深。免疫相關(guān)性胰腺炎與常規(guī)胰腺炎有較大區(qū)別，臨床可表現(xiàn)為無癥狀或輕微癥狀伴淀粉酶和/或脂肪酶升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感。關(guān)于免疫相關(guān)性胰腺炎的危險(xiǎn)因素目前仍不清楚。在免疫相關(guān)胰腺炎治愈后能否重新開始免疫治療，目前也無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要綜合考慮患者的風(fēng)險(xiǎn)及獲益。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-03-23）

基金項(xiàng)目：江蘇省藥學(xué)會(huì)奧賽康醫(yī)院藥學(xué)基金（A202117）、吳階平醫(yī)學(xué)基金（320.6750.2020-12-72）和江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)天晴醫(yī)院藥學(xué)基金（Q2019060）